紫杉醇化療一次多少錢（助力婦科惡性腫瘤患者用藥）

剛剛，婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)重磅發(fā)布版權(quán)聲明本文版權(quán)屬人民衛(wèi)生出版社《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》所有，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系編輯部授權(quán)，并請(qǐng)按以下格式注明文章來源：引用本文：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)．婦科惡性腫瘤紫杉

剛剛，婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)重磅發(fā)布

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本文版權(quán)屬人民衛(wèi)生出版社《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》所有，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系編輯部授權(quán)，并請(qǐng)按以下格式注明文章來源：

引用本文：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)．婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2019，11（9）：57-64．

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2019/V11/I9/57

婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等，化學(xué)治療（以下簡(jiǎn)稱“化療”）是其主要的輔助治療措施，其中以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，尤其是聯(lián)合紫杉類藥物，是婦科惡性腫瘤的基本化療方案。紫杉類藥物分為紫杉醇（溶劑型紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結(jié)合型）和多烯紫杉醇（多西他賽）兩類。在婦科惡性腫瘤治療方面，國(guó)內(nèi)外缺乏紫杉類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)，為使臨床醫(yī)師合理應(yīng)用紫杉類藥物，規(guī)范診療行為，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)組織專家討論并形成以下共識(shí)。

1?紫杉類藥物分類和藥理特點(diǎn)

1.1?溶劑型紫杉醇

溶劑型紫杉醇（以下簡(jiǎn)稱紫杉醇）是半化學(xué)合成藥物，其抗腫瘤機(jī)制是通過促進(jìn)微管蛋白二聚體的聚合并阻止其解聚達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，從而抑制分裂間期和有絲分裂細(xì)胞微管網(wǎng)的正常動(dòng)態(tài)重組，同時(shí)導(dǎo)致微管束的排列異常，影響腫瘤細(xì)胞分裂。紫杉醇體內(nèi)代謝呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，靜脈給藥后其濃度在血漿中呈現(xiàn)雙相降低曲線，在體內(nèi)分布尚未完全闡明，主要以非腎性清除。其系聚氧乙基代蓖麻油溶劑形成膠束包裹紫杉醇，水溶性相對(duì)較差，主要不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、肝毒性、神經(jīng)毒性反應(yīng)（神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng)）等。因此，臨床使用前需行糖皮質(zhì)激素預(yù)處理。

1.2?紫杉醇脂質(zhì)體

紫杉醇脂質(zhì)體系由磷脂、膽固醇等材料構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體（liposome）包載紫杉醇，旨在提高水溶性且無需添加聚氧乙基代蓖麻油。經(jīng)靜脈給藥后藥物血漿濃度呈雙相曲線，血漿清除與劑量和靜脈滴注時(shí)間相關(guān)。血漿蛋白結(jié)合率為89%～98%，尿中僅有少量原型藥排出。紫杉醇脂質(zhì)體是一種微米級(jí)、甚至納米級(jí)的微粒，注射進(jìn)入血液后，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較豐富的器官，如肝臟、脾臟和淋巴結(jié)中分布最高，而在心臟、腎臟分布較少，表明紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇更易從血管滲透入腫瘤組織，具有淋巴結(jié)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織器官被動(dòng)靶向性，治療作用增強(qiáng)，心、腎毒性降低等優(yōu)點(diǎn)。紫杉醇脂質(zhì)體過敏反應(yīng)少見，具有較好的安全性。

1.3?紫杉醇白蛋白結(jié)合型

紫杉醇白蛋白結(jié)合型是應(yīng)用納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血清白蛋白載體相結(jié)合，在體內(nèi)較溶劑型紫杉醇更易分解，可經(jīng)過胞吞作用將紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織，具有相對(duì)靶向性。其主要藥物代謝特點(diǎn)為線性藥代動(dòng)力學(xué)，靜脈注射后濃度呈現(xiàn)雙相下降曲線，腎臟不是其主要代謝途徑，經(jīng)糞便排泄占20%。與傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇相比，其臨床劑量范圍較大（80～375 mg/m²）。本品過敏反應(yīng)少見，臨床用藥前無需行糖皮質(zhì)激素預(yù)處理，輸注時(shí)間短，臨床用藥方便。

1.4?多西他賽

多西他賽抗腫瘤機(jī)制與紫杉醇類似。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型。多西他賽及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿排出分別占劑量的75%和6%。多西他賽溶于吐溫^?80，溶劑為13% w/w的注射用乙醇水溶液。鑒于其有過敏反應(yīng)、體液潴留、皮膚不良反應(yīng)等，臨床使用前需行糖皮質(zhì)激素預(yù)處理。

2?臨床應(yīng)用循證證據(jù)和適用人群

2.1?卵巢惡性腫瘤

主要包括上皮性卵巢癌、生殖細(xì)胞惡性腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤等類型。其治療主要采取手術(shù)和化療，化療不僅是主要的輔助治療手段，且在綜合治療中與手術(shù)具有幾乎同等重要的地位?；煼譃樾g(shù)后的初始化療（一線化療）、術(shù)前的新輔助化療、緩解期的維持化療和復(fù)發(fā)后的挽救化療（二線/多線化療）等。紫杉類藥物廣泛應(yīng)用于上述各種化療中。

2.1.1?初始化療

上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌（以下統(tǒng)稱“卵巢癌”）首次手術(shù)后需要進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療者^[1]，首選靜脈化療，亦可聯(lián)合腹腔化療。多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究確立了鉑類（卡鉑/順鉑）聯(lián)合紫杉類藥物（紫杉醇/多西他賽）靜脈全身化療（3周療法）作為卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案的地位^[2-4]。早期高?；颊呋?～6個(gè)療程，漿液性癌患者需行6個(gè)療程化療，晚期卵巢癌患者一般常規(guī)進(jìn)行6個(gè)療程的化療。與標(biāo)準(zhǔn)3周療法相比，單周療法具有等效性且患者生活質(zhì)量較好，老年人（＞70歲）和/或有合并癥、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案不能耐受者可選擇紫杉醇低劑量3周療法或單周療法。糖尿病或并發(fā)神經(jīng)毒性患者使用紫杉醇脂質(zhì)體更具優(yōu)勢(shì)。由于卵巢癌腹腔播散的特點(diǎn)，鉑類聯(lián)合紫杉醇腹腔化療和熱灌注化療在理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后顯示有生存獲益^[5-7]，但需關(guān)注改變用藥途徑后的紫杉醇過敏問題和不良反應(yīng)加重問題。惡性卵巢性索間質(zhì)腫瘤術(shù)后初始化療推薦選用鉑類聯(lián)合紫杉類藥物方案。生殖細(xì)胞惡性腫瘤初始化療能否應(yīng)用鉑類聯(lián)合紫杉類藥物方案替代經(jīng)典的BEP方案目前正在臨床試驗(yàn)中。

2.1.2?新輔助化療

新輔助化療在卵巢癌中的應(yīng)用雖有爭(zhēng)議^[8]，但對(duì)于腫瘤較大、初次手術(shù)無法達(dá)到R0或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的Ⅲ～Ⅳ期患者可以考慮新輔助化療，化療前須有明確的病理診斷結(jié)果（可通過細(xì)針抽吸、活檢或腹腔積液穿刺獲得標(biāo)本）。各種鉑類聯(lián)合紫杉類藥物化療方案均可用于新輔助化療。

2.1.3?維持化療

緩解期給予化療旨在延遲復(fù)發(fā)，是為維持化療。大多數(shù)維持化療隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究未能顯示患者獲益，僅有一項(xiàng)研究顯示紫杉醇維持化療12周期方案的無進(jìn)展生存時(shí)間較3周期方案延長(zhǎng)^[9]，但因其較重的不良反應(yīng)和其他研究未能顯示療效等問題，目前不推薦其作為臨床實(shí)踐應(yīng)用方案。

2.1.4?挽救化療

卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)兩種類型。鉑敏感復(fù)發(fā)患者化療首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，主要包括含紫杉類藥物方案。鉑耐藥復(fù)發(fā)不推薦使用含鉑化療，紫杉類藥物加或不加靶向藥物是常用方案。

以上具體方案見表1。

2.2?子宮頸癌

早期存在高危因素（盆腔淋巴結(jié)陽性、切緣陽性、宮旁浸潤(rùn)）之一的宮頸癌手術(shù)后建議補(bǔ)充盆腔外照射放療＋同期化療±陰道近距離放療；存在中危因素（淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、深層間質(zhì)浸潤(rùn)和原發(fā)腫瘤較大）者按Sedlis標(biāo)準(zhǔn)放療±同期化療；晚期、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者應(yīng)行全身化療或同期放化療。宮頸腺癌是中危因素之一，需根據(jù)四因素（腫瘤直徑＞3 cm、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、外1/3間質(zhì)浸潤(rùn)、腺癌）模型決定治療方式，若存在任意2個(gè)因素應(yīng)行放療。對(duì)于局部晚期宮頸癌，新輔助化療存在較大爭(zhēng)議^[10]，目前僅推薦在臨床試驗(yàn)和缺乏放療條件的情況下應(yīng)用。紫杉類藥物單藥或聯(lián)合用藥主要用于晚期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者的化療^[11-13]。

以上具體方案見表2。

2.3?子宮體惡性腫瘤

子宮體惡性腫瘤主要有子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤等，需要根據(jù)分期和組織學(xué)類型分級(jí)等進(jìn)行放療、化療和內(nèi)分泌治療等相結(jié)合的輔助治療^[14]。

2.3.1?子宮內(nèi)膜癌

Ⅰ期子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后應(yīng)根據(jù)有無高危因素和組織學(xué)分級(jí)決定輔助治療方式。其高危因素包括：年齡≥60歲、深肌層浸潤(rùn)和/或淋巴脈管間隙浸潤(rùn)，補(bǔ)充治療以放療為主。ⅠA期G1/2/3和ⅠB期G1/2患者術(shù)后存在高危因素時(shí)，需行陰道近距離照射，但ⅠB期G3患者術(shù)后無論是否存在高危因素，均建議行陰道近距離照射和/或外照射±化療；Ⅱ期G3僅全子宮切除患者建議術(shù)后行外照射±陰道近距離照射±化療；ⅢA～ⅣA期患者術(shù)后以化療為主±陰道近距離照射，或外照射±陰道近距離照射±化療，ⅣB期患者建議行化療±外照射±陰道近距離照射。特殊類型子宮內(nèi)膜癌如漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等ⅠA期患者可行化療＋陰道近距離照射，ⅠB～Ⅳ期患者建議行化療±外照射±陰道近距離照射。紫杉類藥物聯(lián)合鉑類或單藥化療可用于上述有化療指征的患者。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療與復(fù)發(fā)部位、既往是否接受過放療有關(guān)，經(jīng)常輔以化療，化療方案推薦紫杉類藥物聯(lián)合或單藥治療^[15,16]。

2.3.2?子宮肉瘤

術(shù)后輔助治療需要根據(jù)腫瘤的類型、組織學(xué)分級(jí)和分期綜合考慮。Ⅰ期子宮平滑肌肉瘤患者術(shù)后可觀察或化療；Ⅱ、Ⅲ期患者可化療和/或外照射；ⅣA期患者可化療和/或外照射，ⅣB期患者建議化療±姑息性放療。高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮肉瘤患者術(shù)后需要化療±放療。多西他賽聯(lián)合吉西他濱為子宮肉瘤術(shù)后首選方案之一^[17]。局部復(fù)發(fā)的子宮肉瘤患者應(yīng)根據(jù)先前是否行放療選擇手術(shù)±放療±全身治療，播散性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者建議行全身化療±姑息性外照射放療和支持治療。

以上具體方案見表3。

2.4?妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤以化療為主，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟/世界衛(wèi)生組織（FIGO/WHO）評(píng)分，低危患者（≤6分）首選甲氨蝶呤或放線菌素D單藥化療，高危患者（＞6分）首選依托泊苷＋甲氨蝶呤＋放線菌素D/環(huán)磷酰胺＋長(zhǎng)春新堿（EMA-CO）方案聯(lián)合化療。能否應(yīng)用鉑類＋紫杉醇（TP）方案作為一線化療替代EMA-CO方案目前正在臨床試驗(yàn)中。含紫杉類藥物的化療方案主要用于復(fù)發(fā)、耐藥患者的挽救治療。TP/TE（紫杉醇＋順鉑/紫杉醇＋依托泊苷）和EMA/EP（更生霉素＋依托泊苷＋甲氨蝶呤/依托泊苷＋順鉑）是最常用的挽救化療方案，研究顯示TP/TE的耐受性可能較EMA-EP更好^[18,19]。具體方案見表4。

2.5?外陰癌和陰道癌

外陰癌和陰道癌以手術(shù)治療為主，放療為輔。目前關(guān)于外陰癌和陰道癌的化療方案及其效果尚無明確標(biāo)準(zhǔn)和指南。建議前哨淋巴結(jié)或腹股溝/股淋巴結(jié)陽性或腫瘤超出骨盆的晚期患者可考慮輔助化療，推薦的一線化療方案包括順鉑、卡鉑、順鉑＋紫杉醇、卡鉑＋紫杉醇、順鉑＋紫杉醇＋貝伐珠單抗等。

3?不良反應(yīng)及其管理

3.1?常見不良反應(yīng)

3.1.1?過敏反應(yīng)

紫杉醇的溶媒和紫杉醇均可引起過敏反應(yīng)。因紫杉醇分子結(jié)構(gòu)的疏水性，故在制備時(shí)使用聚氧乙基代蓖麻油（國(guó)產(chǎn)）或聚氧乙基-35-蓖麻油（進(jìn)口）為溶媒，該溶媒分子結(jié)構(gòu)中存在某些非離子嵌段共聚物，可通過兩種不同機(jī)制導(dǎo)致肥大細(xì)胞和/或嗜堿性粒細(xì)胞活化：①直接激活補(bǔ)體，產(chǎn)生過敏毒素，激活嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞^[20]；②通過IgE介導(dǎo)的免疫機(jī)制^[21]。此外，紫杉醇藥物本身也可通過以下途徑引起過敏反應(yīng)：①直接激活嗜堿性粒細(xì)胞（而非肥大細(xì)胞），引起組胺釋放^[22]；②IgE介導(dǎo)的免疫機(jī)制^[23-26]；③IgG介導(dǎo)的免疫機(jī)制，通過作用于免疫復(fù)合物引起補(bǔ)體激活，導(dǎo)致過敏毒素C3a和C5a的產(chǎn)生，進(jìn)而通過其表面受體激活嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞^[27]引起過敏反應(yīng)。紫杉類藥物所致過敏反應(yīng)系Ⅰ型過敏反應(yīng)^[28]，多發(fā)生于前兩個(gè)療程開始輸注的2～10 min內(nèi)，在紫杉醇治療過程中，約20%的療程和41%的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，其中2%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克等重度癥狀，甚至危及生命。多西他賽過敏反應(yīng)發(fā)生率低于紫杉醇，且癥狀較輕；而紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白結(jié)合型則很少發(fā)生過敏反應(yīng)。

臨床上需將過敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)相鑒別。

3.1.1.1?預(yù)防

預(yù)處理可以明顯減輕紫杉醇的過敏反應(yīng)。紫杉醇3周方案預(yù)處理推薦：治療開始前12 h和6 h口服20 mg地塞米松，治療前30 min給予H1受體拮抗劑（如苯海拉明50 mg或異丙嗪25 mg靜脈輸注）及H2受體拮抗劑（如西咪替丁300 mg或法莫替丁20 mg或雷尼替丁50 mg靜脈輸注），靜脈輸注地塞米松10～20 mg。紫杉醇周療的預(yù)處理方案缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，但頻繁輸注以上預(yù)處理藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少癥、皮炎、血栓性靜脈炎、卡氏肺囊蟲肺炎等不良反應(yīng)^[29]，臨床需密切關(guān)注。

盡管進(jìn)行了預(yù)處理，但仍有部分患者發(fā)生過敏反應(yīng)，因此，在紫杉醇輸注時(shí)需要密切觀察與監(jiān)護(hù)，特別是開始輸注的前10 min，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征；輸注期間加強(qiáng)巡視。

3.1.1.2?處理

①立即停止紫杉醇輸注，更換輸液器和輸液瓶，確保靜脈通路通暢。

②保持呼吸道通暢，吸氧，及時(shí)清除呼吸道分泌物，必要時(shí)氣管插管。

③抗過敏治療：靜脈推注地塞米松5～10 mg，或靜脈滴注氫化可的松200 mg。

④嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，評(píng)估循環(huán)和意識(shí)水平。

輕度過敏反應(yīng)經(jīng)上述處理，患者生命體征平穩(wěn)2～3 h后可采用脫敏療法和緩慢輸注的方式繼續(xù)嘗試紫杉醇治療。再次發(fā)生過敏反應(yīng)者，可改用紫杉醇脂質(zhì)體或紫杉醇白蛋白結(jié)合型，或非紫杉類藥物。

3.1.1.3?重度和危及生命時(shí)的搶救

一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，迅速進(jìn)行抗休克、抗過敏等治療：

①第一時(shí)間給予0.1%腎上腺素肌內(nèi)注射 ，成人最大劑量為1 mg，每15～30 min重復(fù)1次；開通第2條靜脈通路，實(shí)施液體復(fù)蘇，前5～10 min以5～10 ml/kg的速率快速補(bǔ)充0.9%氯化鈉溶液，保證足夠的組織灌注。

②若患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓或心搏驟停，心肺復(fù)蘇的同時(shí)給予0.1%腎上腺素溶液1 mg靜脈注射。當(dāng)腎上腺素升壓無效時(shí)可靜脈滴注多巴胺溶液，以1～5 μg/(kg·min)開始靜脈注射，10 min內(nèi)按1～4 μg/(kg·min)遞增，根據(jù)血壓情況進(jìn)行劑量調(diào)整。也可將20 mg多巴胺加入200～300 ml的5%葡萄糖溶液中以75～100 μg/min的速率開始滴注，最大不得超過500 μg/min，密切觀察。

③維持呼吸，吸氧。呼吸抑制時(shí)注射尼可剎米（皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈注射。成人常用量0.25～0.5 g/次，必要時(shí)1～2 h重復(fù)用藥，極量1.25 g/次）、洛貝林（肌內(nèi)注射或皮下注射，成人3～10 mg/次，極量20 mg/次）等呼吸興奮劑，喉頭水腫影響呼吸時(shí)，行氣管插管或氣管切開，如發(fā)生呼吸心跳驟停，立即行心肺復(fù)蘇。

④抗過敏治療：a．糖皮質(zhì)激素：靜脈推注地塞米松5～10 mg，或靜脈滴注氫化可的松200 mg或甲潑尼龍1～2 mg/kg（最高可至125 mg）；b．H1/H2受體拮抗劑：苯海拉明50 mg（或異丙嗪25～50 mg）＋雷尼替丁50 mg靜脈注射；神志清醒者可口服西替利嗪20 mg或氯雷他定10 mg。

⑤其他：補(bǔ)充血容量，糾正酸中毒，靜脈注射10%葡萄糖酸鈣溶液10～20 ml。密切觀察生命體征，記錄液體出入量。

嚴(yán)重超敏反應(yīng)患者不建議再次嘗試普通紫杉類藥物。觀察24 h后可在密切監(jiān)護(hù)下嘗試使用紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結(jié)合型，或非紫杉類藥物。

3.1.2?骨髓抑制

紫杉類藥物為細(xì)胞周期特異性藥物，所致骨髓抑制系劑量限制毒性，含紫杉醇的方案系發(fā)生骨髓抑制的中-高風(fēng)險(xiǎn)方案^[30]。中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）7～14 d降至最低，15～20 d基本恢復(fù)，當(dāng)ANC＜1.5×10⁹/L時(shí)即可診斷為中性粒細(xì)胞減少癥。12%～20%的患者在使用紫杉醇過程中可發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N），即ANC＜1000個(gè)/mm³伴單次體溫＞38.3℃，或持續(xù)體溫≥38℃超過1 h。FN為中性粒細(xì)胞減少癥中最嚴(yán)重的臨床事件，嚴(yán)重者甚至發(fā)生感染和死亡。在使用紫杉醇的患者中^[31]，30%的患者和9%的療程中可能因此發(fā)生感染，最常見的感染是泌尿道和上呼吸道感染，1%的患者可發(fā)生致死性感染，必須引起高度重視。此外，還有7%的患者可出現(xiàn)3級(jí)及以上血小板減少（血小板＜50×10⁹/L），4%的療程和14%的患者有血小板減少所致局部出血。78%的患者治療中可出現(xiàn)貧血，其中16%的患者血紅蛋白＜80 g/L，即3級(jí)或以上貧血。

3.1.2.1?預(yù)防

紫杉醇治療過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性。發(fā)生血液學(xué)毒性應(yīng)按照相關(guān)指南^[30]進(jìn)行處理，按不良反應(yīng)級(jí)別對(duì)紫杉醇進(jìn)行減量，根據(jù)患者情況必要時(shí)輸注成分血或全血、預(yù)防/治療性使用抗生素等。

3.1.2.2?處理

粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的劑量及用法：

①短效G-CSF[重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recom-binant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）]：化療結(jié)束24 h后使用，劑量為5 μg/kg，皮下或靜脈注射，1次/d；若為治療性用藥，需使用到ANC達(dá)到或接近正常水平。

②長(zhǎng)效G-CSF[聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony stimu-lating factor，PEG-rhG-CSF）]：化療結(jié)束后24 h使用，劑量為6 mg或100 μg/kg皮下注射1次；不建議同時(shí)加用rhG-CSF^[32]，但若ANC＜0.5×10⁹/Ｌ持續(xù)時(shí)間≥3d，可以使用rhG-CSF進(jìn)行補(bǔ)救治療。紫杉醇周療方案如何規(guī)范使用G-CSF目前尚無足夠證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。關(guān)于FN患者是否使用抗生素預(yù)防感染有一定爭(zhēng)議。通常需先按照國(guó)際癌癥支持治療學(xué)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行評(píng)分，≥21分者系感染低風(fēng)險(xiǎn)患者^[33]，可口服抗生素預(yù)防感染；感染高風(fēng)險(xiǎn)（＜21分）患者需靜脈使用抗生素，降低或避免威脅生命的感染性疾病。

3.1.3　神經(jīng)毒性

發(fā)生機(jī)制不清，紫杉類藥物抑制微管蛋白解聚所致的微管功能障礙可能是導(dǎo)致神經(jīng)毒性的主要原因，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)需要完整的微管，神經(jīng)元的存活和功能依賴于軸突的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，紫杉醇急性疼痛綜合征的發(fā)生機(jī)制可能與炎癥相關(guān)因子有關(guān)。

臨床表現(xiàn)為急性暫時(shí)性神經(jīng)毒性和慢性長(zhǎng)期性神經(jīng)毒性兩種類型。患者通常以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，包括運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病變，呈劑量依賴性和累積性特點(diǎn)，部分可以逆轉(zhuǎn)^[34]。當(dāng)單次劑量＞175 mg/m²時(shí)即可發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肢體麻木、觸覺喪失、疼痛灼熱，呈手套-襪套樣改變，罕見癲癇大發(fā)作、暈厥、共濟(jì)失調(diào)^[35]，當(dāng)劑量累積達(dá)400 mg/m²時(shí)可能發(fā)生嚴(yán)重外周神經(jīng)毒性。紫杉醇較多西他賽更具神經(jīng)毒性^[35]，任意級(jí)別神經(jīng)病變的總體發(fā)生率分別為57%～60%和11%～64%；紫杉醇發(fā)生嚴(yán)重（3或4級(jí)）的感覺性神經(jīng)病較多西他賽常見，分別為2%～33%和3%～14%。紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑在降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率方面明顯優(yōu)于普通紫杉醇聯(lián)合卡鉑^[36]。

3.1.3.1?預(yù)防

尚無生物學(xué)標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)神經(jīng)毒性的發(fā)生。總體來說，神經(jīng)毒性的發(fā)生主要與累積劑量和強(qiáng)度有關(guān)，紫杉醇和多西他賽所致神經(jīng)毒性的起始劑量分別為100～300 mg/m²和75～100 mg/m²。此外，還與年齡、種族、腫瘤大小、是否合并使用同樣有神經(jīng)毒性的藥物以及是否有其他基礎(chǔ)神經(jīng)疾病等有關(guān)^[34]。

3.1.3.2?處理

加強(qiáng)患者教育和醫(yī)患溝通，及時(shí)處理。目前輔助治療藥物包括：

①谷胱甘肽：阻止藥物在后跟神經(jīng)節(jié)聚集^[37]；

②鈣鎂合劑：螯合奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽，降低其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜離子通道的影響^[38]；

③鈉離子通道阻滯劑：卡馬西平^[39]；

④氨磷汀（阿米斯?。杭?xì)胞保護(hù)劑^[40]；

⑤度洛西?。好黠@改善紫杉醇所致急性疼痛綜合征^[34]。

3.1.4　脫發(fā)

紫杉醇常見不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)80%，原因不明，影響患者生活質(zhì)量，增加患者自卑感。但迄今為止，尚無高證據(jù)級(jí)別的有效預(yù)防方法。

3.2　少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)^[31]

紫杉醇少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)文獻(xiàn)多為個(gè)例報(bào)道，心血管系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有暈厥、心律失常（室上性心動(dòng)過速、二聯(lián)律、完全性房室傳導(dǎo)阻滯）、高血壓和靜脈血栓。消化系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、腸梗阻、胰腺炎、肝壞死、致死性肝性腦病等。呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)有肺間質(zhì)纖維化、肺栓塞、胸腔積液和呼吸衰竭等。另外，多西他賽有罕見重度手足綜合征、狼瘡性皮炎、大皰狀皮疹的報(bào)道。

紫杉醇輸注前應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史，包括既往史、家族史，評(píng)估患者基線情況。治療前與患者、家屬和/或監(jiān)護(hù)人充分溝通，做好患者教育；輸注時(shí)建立外周或中心靜脈通道，使用心電監(jiān)護(hù)儀，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)巡視，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止藥物輸注，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，常需多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)共同參與，積極救治，并告知患者及其家屬不得再次使用紫杉類藥物。

綜上所述，紫杉類藥物是婦科惡性腫瘤常用化療藥物，廣泛用于卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他一些罕見腫瘤的輔助治療，其與鉑類聯(lián)合使用是婦科惡性腫瘤的基本化療方案。與其他化療藥物相比，紫杉類藥物適應(yīng)證較廣，有效率較高，患者對(duì)其不良反應(yīng)的耐受性較好。除與其他化療藥物共有的血液學(xué)毒性之外，過敏反應(yīng)與神經(jīng)毒性的防治應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

共識(shí)執(zhí)筆人

李小平?姜?潔?尹如鐵?鹿?欣

李秀琴　張國(guó)楠?孔北華

共識(shí)專家組成員（按姓氏筆畫排序）：

萬小平上海市第一婦嬰保健院

馬?丁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王丹波遼寧省腫瘤醫(yī)院

王世宣華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王建六北京大學(xué)人民醫(yī)院

王新宇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

尹如鐵四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

孔北華山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

曲芃芃天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

向?陽中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

劉繼紅中山大學(xué)腫瘤防治中心

李小平北京大學(xué)人民醫(yī)院

李秀琴中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

楊興升山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

楊佳欣中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

吳小華復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

吳令英中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

沈?鏗中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

宋?坤山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張國(guó)楠四川省腫瘤醫(yī)院

趙?霞四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

哈春芳寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

姜?潔山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

徐叢劍復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

高雨農(nóng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

郭瑞霞鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

崔?恒北京大學(xué)人民醫(yī)院

康?山河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

鹿?欣復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

梁志清陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

程文俊江蘇省人民醫(yī)院

謝?幸浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院