科技改變生活 · 科技引領未來
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（報告出品方/作者：國盛證券張金洋胡偌碧）前言：諾思蘭德作為基因治療優質標的極具成長潛力1、如何看待創新藥公司的價值成長性？根據創新藥公司市場價值與其商業化進程之間的聯系，可分為三個成長階段：1）萌芽期：尚未有產品實現上市銷售，或首個產品處
（報告出品方/作者：國盛證券 張金洋 胡偌碧）
前言：諾思蘭德作為基因治療優質標的極具成長潛力
1、如何看待創新藥公司的價值成長性？
根據創新藥公司市場價值與其商業化進程之間的聯系，可分為三個成長階段：
1）萌芽期：尚未有產品實現上市銷售，或首個產品處于商業化初期。此時核心產品的項目價值為公司的競爭力奠定基礎；
2）加速期：首個產品上市運作開始、初具規模。商業化進程的順利與否決定了公司能否持續獲得收入現金流，對其他產品管線的接續發展有深遠影響；
3）成熟期：在售品種已形成梯隊，具有多個已建立影響力的大單品。后續產品管線儲備豐厚，長線發展具有確定性。
此外，公司還應具備國際化發展能力，實現從國內到國際的跨越。
對于同處于發展萌芽期的創新藥初創公司，資本市場對其價值持有不同觀點：
? 藥明巨諾-B(2126.HK），當前市值34.82億元：專攻細胞療法，核心產品 relma-cel 為我國第二款獲批上市的自體 CD19 CAR-T 產品，用于復發/難治性B細胞淋巴瘤，定價在50萬元級別。較小眾血液瘤種患者基數有限；迄今為止細胞治療類產品未進入醫保，支付壁壘高。
? 康諾亞-B(2162.HK)，當前市值 100.79 億元：核心產品 IL-4Rα單抗，針對自身免疫病如特應性皮炎、哮喘等。
慢病用藥周期長，患者基數大。同類產品賽諾菲/艾伯維度普利尤單抗 2020 年全球銷售額達 40 億美元，市場空間可觀。
? 天境生物(IMAB.O)，當前市值 241.95 億元：布局“下一個 PD-1“之稱潛力靶點 CD47，毒副作用挑戰成藥性。
通過反向篩選塑造出新一代差異化 CD47 抗體 TJC4 （Lemzoparlimab），最大限度減少抗體注射后帶來的貧血等副作用；兼顧血液瘤、實體瘤，管線覆蓋中美；具協同潛力，攜手艾伯維布局聯合用藥；處于國內外 CD47 靶點第一梯隊。
TJC4 預計2023年提交NDA，有望成為國內第一個上市的CD47產品。產品設計標新立異，研發進展國際領先，兼具成為重磅品種發展潛力。
對創新藥公司股價復盤可知，潛在重磅品種的研發進展、臨床數據披露、獲批上市等催化劑對公司價值有明顯拉升作用。
我們認為，首個潛在商業化產品的項目價值在較大程度上決定了創新藥初創企業的整體市值。創新性強、療效確切、進展迅速、潛在市場空間大的品種更容易獲得青睞。
2、基因治療是未來藥物創新的主流方向之一
基因治療通過載體將外源治療性基因轉染至細胞，通過轉錄和翻譯實現對細胞基因表達的調控。
基因治療直接作用于遺傳物質，有效針對難以實現靶向成藥的疾病，可實現“一次給藥、永久治療”，臨床應用潛力巨大，有望成為未來新藥發展的主流方向之一。
基因細胞治療行業處于快速發展期。
弗若斯特沙利文預測，2025年全球基因治療市場規模將突破300億美元，2020-2025年CAGR達68.63%；中國基因治療市場規模擴容迅速，2025年將達178.9億元，2020-2025年CAGR為275.37%。
市場規模迅速膨脹衍生出強烈的研發需求。
Pharmaprojects 統計顯示，截至2021年5月，全球共有1745個基因細胞治療藥物在研，70%以上處于臨床前階段。繼小分子、抗體類藥物后，基因細胞治療有望引導下一代治療技術浪潮。
基因治療藥物極具商業化前景。
目前全球已有超過 20 款基因治療藥物獲批上市，按種類可分為mRNA 療法、小核酸藥物療法、基因編輯療法等。
基因治療領域代表產品諾華Zolgensma和渤健Spinraza均用于罕見病脊髓性肌萎縮癥（SMA），全球患者僅 6 萬人左右。
Zolgensma（AAV9 載體攜帶 SMN1 基因）在2021上半年實現營收6.34億美元，同比增長69.07%；Spinraza（SMN2反義寡核苷酸）已實現超77億美元的累計銷售。
我們認為，基因治療順應醫療需求精準化的趨勢，是未來制藥產業發展的潛力方向。
3、諾思蘭德在基因治療領域精耕細作，NL003 具備大單品發展潛力
深耕基因治療 17 載，系列產品持續輸出。
諾思蘭德創立 17 年以來積極建設自主研發平臺，充分發揮創始人團隊在生物工程藥物研發方面的經驗積累，在基因載體構建、工程菌構建、微生物表達、生物純化等方面已建立技術優勢。
7 款基因治療產品研發項目正在順利推進，重點產品 NL003 已邁入 III 期臨床階段。首個潛在商業化產品優勢明顯，對應下肢缺血的市場空間廣闊。NL003 采用裸質粒搭載人肝細胞生長因子（HGF）基因，在注射部位生成新血管，通過“分子搭橋”增加血流供應，實現下肢缺血的根本性治愈。
相比同類產品優勢明顯：
? 安全性好：采用裸質粒作為遞送載體，相比病毒載體免疫原性、毒性更低，無基因整合風險；半衰期短，可實現精準的局部表達；
? 有效性佳：同時表達體內天然HGF723和HGF728兩種異構體，接近生理表達機制，可發揮協同作用；
? 適應癥廣：全面滲透下肢缺血病程三階段，充分覆蓋患病人群；
? 進展較快：III 期臨床2021年底計劃完成入組，2022年有望在國內率先申請上市。
統計顯示，2020年我國 CLI 患者可達 782 萬，由日本同類上市產品年治療費用測算，NL003 潛在市場價值可達 1738 億元。基于產品本身技術壁壘和療效優勢，NL003 具備重磅產品發展潛力。
諾思蘭德深厚的基因治療產品儲備使公司價值極具成長性，目前被明顯低估。公司 13 項生物工程創新藥品中基因治療產品所占比例過半，扎實的項目積累形成了合理的產品梯度。
首個潛在商業化產品 NL003 重點推進，上市后有望為公司帶來持續、豐厚地收入現金流；基因治療領域持續深耕，在前期產品研發中積累的經驗和資源可實現反哺，加速后續產品研發進程，引領公司實現持續性成長。
我們認為，作為基因治療領域的優質標的，諾思蘭德整體價值被明顯低估，具有較大上升空間。
一、另辟蹊徑奠定根基，專精特新長線發展
諾思蘭德成立于2004年 6 月，是專業從事基因治療藥物、重組蛋白質類藥物和眼科用藥的研發、生產及銷售的創新型生物制藥企業。2009年掛牌新三板，2020 年入選精選層，成為首家未盈利的掛牌創新藥研發企業。2021年 11 月，平移至北交所上市。
諾思蘭德是新三板精選層高科創屬性企業的代表之一，是國家火炬計劃重點高新技術企業、北京科技研究開發機構、北京市裸質粒基因治療藥物工程技術研究中心、北京市國際科技合作基地、北京市生物醫藥產業 G20 創新引領企業，位列北京市“專精特新”中小企業，公司致力于發展成為創新型生物制藥企業。
1.1 專注基因療法重組蛋白，核心平臺構筑技術護城河
六大核心技術平臺為創新持續發展賦能。公司致力于前沿生物藥品研發，以創新為己任。
目前已建立基因載體構建、工程菌構建、微生物表達、哺乳動物細胞表達、生物制劑生產工藝及其規模化生產技術、滴眼劑藥物開發等核心技術平臺。
十余年耕耘至今，扎實布局已有高效回報，研發平臺接連產出NL003、NL005、NL002、NL201、NL202 等項目。秉承“創造價值，服務健康”，公司創新成果不斷涌現，為長遠發展持續賦能。
創新優勢布局，研發碩果累累。
公司在基因載體構建、工程菌構建、微生物表達、生物純化等方面已具備技術優勢，目前累計獲得 20 項專利授權（境內授權專利 15 項+境外授權專利 5 項），另有 9 項專利申請處于審查階段；先后承擔國家重大新藥創制專項課題 8 項、政府間國際科技創新合作重點專項課題 1 項以及多項省級和區級專項課題。
公司關鍵核心技術“獲得高效重組蛋白衍生物的方法和生產工藝”榮獲中國商業聯合會科學技術獎全國商業科技進步獎一等獎；“重組人胸腺素β4 衍生物及其應用”榮獲中國專利優秀獎。
深耕四大疾病領域，基因治療、重組蛋白藥物雙線并行。公司堅持以臨床需求為導向，依托自主核心技術平臺，致力于心血管疾病、代謝性疾病、罕見病和眼科疾病等領域生物工程新藥的研發和產業化。
研發管線布局豐富，成熟度較高。
目前共有 13 款生物工程創新藥在研，覆蓋 15 種適應癥，其中基因治療藥物 7 個、重組蛋白質類藥物 6 個，已有 3 款產品進入臨床研究階段。重組人肝細胞生長因子裸質粒注射液(NL003)治療缺血性潰瘍和靜息痛、重組人改構白介素-11(NL002)治療腫瘤化療導致的血小板減少癥均已進入臨床 III 期研究，預計 2022 年提交上市申請；NL003 治療間歇性跛行、重組人胸 腺素 β4(NL005)治療急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷進入臨床 II 期，預計 2025 年提交上市申請。
1.2 資本認可注入發展動力，高素質管理層穩固中堅
公司創新實力持續收獲資本市場認可。十余年來，公司堅守創新研發的發展路線，通過定增、非公開發行和公開發行，共向資本市場募資超 7 億元。
資本的不斷匯入為公司持續發展注入生命力，更體現了市場對公司創新實力的高度認可。
2021年12月3日，公司宣布擬以競價方式向特定對象發行股份不超過 3200 萬股（占當前總股本12.44%），募集資金總額不超過 3 億元。資金將用于藥物研發項目 8217 萬元、生物新藥產業化項目 1.89 億元、補充流動資金 2854 萬元。
藥物研發項目實施內容包括 NL005 項目 II 期臨床試驗（首發募集資金未募足部分）、NL201 與 NL006 項目臨床前研究以及其他新藥研發項目開發。公司成為北交所首個再融資項目發起者。
高起點、嚴把關，資深管理層夯實發展根基。
公司注重多學科專業人員協同技術探索與創新，通過自主培養和引進人才，持續提升團隊競爭力。
歷經 17 年發展，公司已建立高素質研發及管理團隊，涵蓋研發、臨床、注冊、生產、質量管理、知識產權、資本運營、企業管理等方面。
管理層和核心技術人員具備深厚醫藥研發背景，深耕生物技術產業多年，具有豐富的醫藥科研、生產管理和資本運作經驗，保障公司高效產出、持續創新。
股權激勵賦予員工信心，提升長期經營凝聚力。
2021年 3 月，公司啟動實施第一期股權激勵計劃，向 43 名激勵對象授予權益共計782萬份，約占激勵計劃公告時公司股本總額 3.08%。
股權激勵措施建立健全了公司長效激勵機制，對充分調動公司管理層和核心骨干的積極性，增強公司凝聚力和提升公司的核心競爭力具有良好促進作用，有利于公司發展戰略和經營目標的實現。
1.3 自生造血滋養底層支持，借道眼科健全規模化生產
2012 年，公司與韓國知名藥企 HUONS 合資成立北京匯恩蘭德制藥有限公司，專注高品質眼科藥品的研發、制造與銷售，HUONS 持有匯恩蘭德 43.47%股權。
目前匯恩蘭德的滴眼液產品已實現正式生產和銷售。已有 3 個滴眼液產品實現商業化，持續現金流助力創新發展。
2017年-2019年，匯恩蘭德酒石酸溴莫尼定滴眼液上市銷售，并提供受托加工業務；2019 年，玻璃酸鈉滴眼液獲準上市銷售，商業化銷售再添助力；2020年，鹽酸奧洛他定滴眼液獲批并于2021年 2 月中標第四批國家藥品帶量集中采購，供貨銷售區域覆蓋北京、天津等 15 個省市，快速放量使公司銷售收入實現迅猛增長。
眼科藥品銷售將為公司提供持續的收入現金流，以仿養創加速公司創新產品研發進程。
歐康維視強強聯合，借力打開眼科產品市場。2019年 12 月，子公司匯恩蘭德與歐康維視簽訂產品轉讓合作協議，以2500萬元獲得玻璃酸鈉滴眼液技術轉讓，并在過渡期授予歐康維視對該產品的全國獨家代理權。
2020年 2 月，歐康維視又獲得酒石酸溴莫尼定滴眼液為期 5 年的獨家代理權，全面負責以上兩個產品的市場銷售、推廣和準入工作。
歐康維視系專門從事眼科藥品銷售的港股上市公司，借助歐康維視豐富的渠道和資源、廣泛的業內影響力，公司產品已迅速開拓滴眼液銷售市場、有效提高了產品市場占有率，為整體業務可持續發展提供更強勁助力。
3 條滴眼劑生產線建設完善，護航后續自研產品商業化進程。
公司位于北京通州的 68 畝產業化基地已于2014年完成一期項目匯恩蘭德眼科藥廠建設，自美國引進 BFS“吹、灌、封”一體自動化無菌滴眼液生產線，具備 GMP 級生產能力，年產可達 1.1 億支。
? 03 生產線——年產超過 3500 萬支多劑量滴眼液，已于2016年 11 月通過北京市食品藥品監督管理局藥品 GMP 認證；
? 02 生產線——年產 7000 萬支單劑量滴眼液，已于2019年 12 月通過 GMP 檢查；
? 01 沖洗劑生產線——年產 200 萬袋平衡鹽溶液，目前產品正在注冊審批，暫未投入生產。
公司正在逐步積累自研藥物規模化生產經驗，保障創新產品上市后商業化進程。充分開發滴眼劑產品平臺技術，持續拓寬眼科業務覆蓋領域。除已實現上市的 3 個核心品種外，匯恩蘭德更布局多個眼科化學仿制藥物品種研發。
“以仿養創”生生不息，經驗積累以待后續發展。
匯恩蘭德滴眼液產品的生產、銷售一方面使公司獲得了可觀的持續性收入，為創新研發提供后盾力量；還在化學制藥產業研發、采購、生產、銷售中積累了寶貴經驗，同時與歐康維視等建立了市場推廣合作管線，實現了銷售渠道擴展和客戶資源積累，有利于推動后續自研產品上市商業化進程。公司各在研項目統籌有序，重點優先保障進入臨床研究階段、具有較高成熟度的創新藥項目，研發項目梯度合理，長期發展基礎堅實。
二、基因療法精準擊破，下肢缺血病程全面覆蓋
2.1 我國下肢缺血市場具千億空間，首發治愈藥物虛席以待下肢缺血性疾病極大影響正常生活，嚴重威脅生命健康。
重癥下肢缺血（Critical limb ischemia, CLI）屬外周動脈疾病（Peripheral arterial disease, PAD）終末期。
由于靜息狀態下動脈灌注不足，引起慢性肢體缺血，典型表現為難治性靜息痛和/或組織壞死。
重癥下肢缺血由病程發展可導致下肢間歇性跛行、缺血性靜息痛、潰瘍及壞疽。
造成下肢缺血性疾病的主要病因包括：
動脈粥樣硬化閉塞癥（atherosclerosis obliterans, ASO）、糖尿病性動脈硬化閉塞癥（Diabetic artery obliterans, DAO）和血栓閉塞性脈管炎（Thromboangiitis obliterans, TAO）等。
其病理生理涉及大動脈及微動脈病變，導致動脈灌注減少，下游組織能量代謝供不應求。
遠端動脈代償性管壁變薄、血管擴張，導致直立相關的靜水壓增加、遠端水腫，同時產生炎癥和氧自由基損傷血管內皮。
內皮功能障礙、血小板異常聚集、白細胞活化加劇下肢水腫和微循環血栓形成，缺氧組織血管新生以增加遠端血供，同時增加了近端斑塊的不穩定性。缺血部位細胞失調、組織水腫， 產生難愈性潰瘍。
下肢動脈堵塞限制血液流動產生的臨床癥狀嚴重影響患者的生活質量，甚至導致截肢或死亡。
老齡化、亞健康等多因素推動 CLI 罹患人群逐年擴大。
人口結構老齡化發展及高血壓 高血脂、糖尿病、吸煙等風險因素增長使全球和中國 PAD 患病率不斷攀升。據 Frost & Sullivan 統計，2017 年中國 PAD 患病人數達 4711.3 萬人。而 PAD 患者中有 10-20%將發展為 CLI。據 Sage Group 分析，2017 年中國有 560-630 萬人患有 CLI，2020 年我國 CLI 患者人數可達 782 萬。
CLI 傳統療法尚有局限，存在巨大未被滿足臨床需求。當前 CLI 主流治療方法包括藥物治療、血管腔內治療、外科手術血運重建以及其他基因療法、干細胞移植等試驗性療法。
? 藥物治療：主要為治標，意圖控制疾病危險因素和疾病癥狀。
包括預防心血管及其他部位動脈硬化的抗血小板藥（阿司匹林等）、緩解疾病癥狀的前列腺素類藥物（前列地爾等）以及止痛藥（如嗎啡、對乙酰氨基酚等）。
藥物治療僅能延緩下肢動脈閉塞的病程進展，不能從根本上解決動脈硬化閉塞癥血管的狹窄、閉塞；目前尚無針對 CLI 病因、有望實現徹底治愈藥物上市。
? 血運重建外科手術：治療威脅肢體嚴重缺血的傳統療法，高齡、合并疾病患者無法耐受手術將導致血運重建不可行。
統計顯示，超過 30%就診患者血管不符合重建條件，6 個月內踝上截肢率、死亡率分別高達 40%和 20%。
另外，血運重建手術尚存相應并發癥如移植物血栓形成、手術部位感染、嚴重心血管事件（死亡、心肌梗死、卒中）甚至大截肢，亦有再次手術風險。
? 血管腔內介入治療：近 20 年發展迅速，降低了 CLI 血運重建圍手術期并發癥的發生率和死亡率。采用 PTA、支架植入、斑塊切除術、激光成形術等技術進行血運重建，但存在遠端通暢率較低、耗資巨大、易產生再閉塞等問題，且對遠端小血管的彌散性堵塞效果有限。
? 基因療法：AnGes 公司基因治療產品 Beperminogene perplasmid （商品名 Collategene?）于 2019 年 3 月獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）有條件批準上市，用于在標準藥物治療不足且難以進行血運重建的慢性動脈閉塞（ASO 和 Buerger 病）患者的潰瘍治療。
? 干細胞移植：自體干細胞輔以成血管細胞因子，分裂分化產生新血管，提高缺血肢體血供，改善肢體循環。
2020 年 8 月，印度藥品監督管理局（DCGI）監管批準了全球首個治療 CLI 的干細胞療法上市，適應癥為伯格氏病和動脈粥樣硬化性外周動脈疾病引起的嚴重肢體缺血。截肢率高、預后不佳，亟需創新藥物改善 CLI 患者生存現狀。
首次接受治療的 CLI 患者 中，約有 50%接受外科血管重建，25%采取藥物保守治療，25%直接進行截肢；同時，接受現有治療的患者 1 年預后不盡理想，CLI 治愈比例僅為 25%，持續進展比例為 20%，截肢比例為 30%，死亡比例為 25%。
我國尚無 CLI 潛在治愈藥物，廣闊市場大有可為。傳統手術、器械介入療法尚存局限，NL003 與之對比療效、安全性、可及性均實現突破。下肢閉塞癥臨床藥物目前以抗血小板治療為主，國內尚無潛在治愈性藥物上市。相比僅改善 CLI 癥狀、延緩病程進展的治標類藥物，基因治療產品 NL003 具備根本治愈潛力，極具臨床應用前景。
2.2 NL003：劍指下肢缺血千億市場，療效、安全、便捷多線并重
HGF 可調節血管內皮細胞分裂，促進血管生成。肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor, HGF）是一種多功能間質源性生長因子，與其特異性膜受體 c-Met 結合發揮多重生物學作用，是胚胎發育、組織器官再生、傷口愈合和血管發生等過程中的重要調節因子。
HGF 對血管內皮細胞具有強烈的促有絲分裂作用，促血管生成作用甚至強于血管內皮生長因子（Vessel endothelial growth factor，VEGF）；且可抗血管內皮細胞凋亡，防止新生血管退化。
NL003 為負載人肝細胞生長因子（HGF）編碼基因的裸質粒產品，把握核心專利實現自主研發。
NL003 可實現目的蛋白 HGF 在體內的穩定表達，從根本上解決動脈硬化閉塞癥血管的狹窄、閉塞，徹底治愈下肢動脈缺血疾病。NL003 載體技術為公司與韓國 Helixmith 公司共同研發，借助其質粒 DNA 載體技術并進行創新改進，用于自主推進 NL003 的下肢缺血性疾病臨床研究。
核心專利技術“一類通過質粒載體介導的基因治療重組載體一類通過質粒載體介導的基因治療重組載體（ZL201810371281.X）”和“人肝細胞生長因子突變體及其應用（ZL201910010091.X）”屬公司自主研發成果，項目開發無依賴性。
NL003轉染橫紋肌細胞表達HGF蛋白，有效促進血管再生、側支循環建立。
在缺血部位局部肌肉注射NL003，裸質粒轉染橫紋肌細胞，使被轉染的細胞持續表達、分泌 HGF蛋白，促進新生血管再生。通過基因治療，NL003幫助在缺血部位建立新的側支循環，“分子搭橋”增加缺血部位血流供應，從根本上實現治療缺血性疾病的目的。
NL003 已顯示對 CLI 患者治療的有效性和安全性。
多中心、隨機、平行、雙盲、多劑量、安慰劑對照的 II 期臨床試驗顯示，NL003 對 CLI 疼痛緩解和潰瘍愈合均產生顯著改善。
試驗設計：200 例 Rutherford 分級為 4-5 級 CLI 受試者，1:1:1:1 隨機分至高、中、低劑量試驗組或安慰劑對照組，每組 50 例。間隔 2 周，肌肉注射給藥 3 次，于D0、D14、D28、D60、D90 和 D180 進行訪視，評價 NL003 的安全性與有效性。
有效性評價：
? 靜息痛緩解：低、中、高劑量組的疼痛 VAS 評分變化值均隨試驗時間延長而增大，在第 60、90、180 天，3 個給藥組的疼痛 VAS 變化值均明顯大于安慰劑組，其差異具有統計學意義(p＜0.01)；3 個給藥組的疼痛完全消失率和疼痛減少≥50%的百分率均明顯大于安慰劑組，其差異具有統計學意義(p＜0.01)。
第180天后，在不服用鎮痛藥物前提下靜息痛完全消失率可達56.25%。
? 潰瘍愈合：低、中、高劑量組的潰瘍完全愈合率均高于安慰劑組，且隨給藥劑量的增加而呈現趨勢性變化，高劑量組潰瘍完全愈合率與安慰劑組比較具有統計學意義（p=0.0243），第180天潰瘍完全愈合率可達66.67%。
試驗結論：NL003 治療可顯著改善 CLI 患者腿部潰瘍的完全愈合、靜息痛緩解，并具有較好的使用安全性。
NL003 極具潛在應用優勢，有望實現門診便捷給藥：
? 結構方面，NL003 對人 HGF 基因內含子序列進行編輯，表達量高；可通過選擇性剪接同時表達人體內天然存在的 HGF723 和 HGF728 兩種異構體，更接近人體內表達機制，發揮協同作用，臨床前比較研究證明 NL003 可產生更高的生物活性；
? 有效性方面，II 期臨床試驗中 NL003 的治療對 CLI 疼痛完全消失率和潰瘍完全愈合率兩項指標均有顯著改善；
? 安全性方面，采用局部肌肉注射，由于 HGF 蛋白半衰期較短，僅在注射部位局部表達 HGF，不影響其他周圍組織細胞。
臨床前藥代動力學試驗和毒理學試驗、I 期臨床試驗和 II 期臨床試驗均證明了其使用安全性；
? 依從性方面，與傳統手術治療相比，創傷小、操作簡單、可在門診完成注射給藥，治療方式更便捷；
? 適用范圍方面，NL003 不僅可用于治療滿足手術條件的患者，還適用于因各種原因不能接受外科手術或介入治療患者，或手術失敗/發生術后再狹窄的 CLI 患者，覆蓋度更廣；
? 項目成熟度方面，已經建立 500L 生產規模工藝及完善的質量標準，III 期臨床試驗順利推進中，成藥確定性較好。
NL003 在同類在研產品中研發進度領先。
跨國藥企如賽諾菲、輝瑞曾積極以 FGF、VEGF 靶點期望攻克肢體缺血，但較高的研發難度使海外巨頭先后折戟；日本 AnGes 公司產品 Collategene 為全球首個有條件、限時獲批 CLI 基因治療藥物；國內企業中，人福醫藥開發裸質粒 HGF 基因治療產品 pUDK-HGF、信立泰以 2350 萬元引入本元正陽/DNAVEC 的基因載體介導 FGF 治療藥物重組 SeV-hFGF2/dF，力求破解下肢缺血臨床治療困局，目前分別處于 III 期臨床和 IND 獲批階段。
NL003 兼具有效性安全性優勢。對比 NL003 與上市產品 Collategene、人福醫藥 pUDK-HGF，優勢如下：
? 設計更貼近生理：NL003 對人 HGF 基因內含子進行編輯，可選擇性剪切同時表達人體天然存在 HGF723、HGF728 兩種異構體，接近生理表達機制，協同產生更強生物學活性；
? 臨床療效明確：Collategene 使用 II 期臨床數據獲厚生勞動省（MHLW）有條件、有時限批準，未經大型臨床試驗驗證；日本注冊性 II 期臨床中 6 個月隨訪治療組與安慰劑組潰瘍完全愈合、截肢率和死亡率指標無統計學差異；美國 III 期臨床入組中斷；
? 適應癥覆蓋更廣：Collategene 申報適應癥為靜息痛、潰瘍愈合，但厚生勞動省（MHLW）縮小適應癥范圍為潰瘍改善的后線療法，且需在多科室協同工作的醫療機構中，由具有豐富的嚴重慢性動脈閉塞性疾病知識和治療經驗的醫生開具；人福醫藥 pUDK-HGF 臨床試驗不能納入糖尿病患者，限制了產品的使用范圍。
NL003 項目推進順利，有望占據國內 CLI 市場領先位置。目前 NL003 針對靜息痛、潰瘍 2 個適應癥已同步開展臨床 III 期試驗：
? 靜息痛適應癥：計劃招募患者 300 例，以疼痛完全消失病例百分比為主要終點指標。已啟動 18 家臨床研究中心，預計 2021 年下半年入組完成；
? 缺血性潰瘍適應癥：計劃招募患者 240 例，以潰瘍完全愈合病例百分比為主要終點指標。
目前已啟動 18 家臨床研究中心，預計 2021 年下半年入組完成。期望實現下肢缺血治療前移，NL003 進軍間歇性跛行廣闊市場。
公司還著眼于下肢缺血性疾病偏早期階段的間歇性跛行，現已進入 I 期臨床研究階段。
米內網統計顯示，間歇性跛行患者可達 5000 萬。
間歇性跛行表現為步行單側或雙側下肢麻木無力以致跛行，休息后癥狀緩解，往復出現。
Rutherford 分級為 1-3 級，是下肢動脈閉塞的早期信號。對間歇性跛行進行早期干預治療可顯著降低患者截肢率，提升生存質量。
NL003 具 CLI 全病程應用價值，峰值銷售可超 50 億元。
公司縱深部署下肢缺血性疾病全病程，缺血性潰瘍、靜息痛、間歇性跛行全面激活 NL003 市場空間。NL003 有望于 2022 年首次提交 NDA，參考創新藥產品平均上市周期，我們預計 2023 年在國內有望率先實現上市銷售，預計銷售峰值為 50.6 億元。
三、重組蛋白百花齊放，豐富管線引領持續成長
3.1 NL005：多適應癥差異化布局，深挖胸腺素β4 價值全景
急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動脈病變產生血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重、持久地急性缺血所致的部分心肌急性壞死。
當 AMI 的心肌組織通過經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、靜脈溶栓治療、冠狀動脈旁路移植手術（CABG）等再灌注療法恢復血供后，結構和功能逐步恢復，但部分反而引起更加嚴重甚至不可逆的損傷，即急性心肌梗死缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。
PCI 術后治療持續擴容，MIRI 治療藥物發展可期。
統計顯示，AMI 患者群體不斷擴大， 選擇進行 PCI 手術的比例也在逐年增加，預計將由 2017 年的 26.4 萬例迅速增長至 2025 年的 87.6 萬例，年復合增長率為 16.17%。
隨著對 MIRI 發病機制的研究持續深入，未 來 MIRI 治療藥物有望與 PCI 術后抗栓治療上升至同等地位。
據國家心血管疾病醫療質量控制中心預測，2025 年 MIRI 治療理論市場規模可達 63.4 億元。
MIRI 尚無有效治療藥物，研發需求迫切。
MIRI 導致的惡性心律失常、心肌頓抑、梗死面積擴大、持久性心室收縮功能低下甚至死亡極大地威脅著 AMI 患者 PCI 術后生存， MIRI 領域存在亟需解決的未被滿足臨床需求。
目前國內進入臨床階段的 MIRI 在研藥物治療產品僅有公司 NL005 和北京泰德制藥的磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶（PCSOD），均處于 II 期臨床階段。
Tβ4 是 MIRI 潛在的有效治療藥物。
胸腺素β4（Tβ4）屬β胸腺肽家族，調控著組織再生、重塑，創傷愈合，維持肌動蛋白平衡，腫瘤發病與轉移，細胞凋亡，炎癥，血管生成和毛囊發育等生理病理過程。
已有研究表明，Tβ4 可隨血液循環到達心臟再灌注損傷部位，通過調控炎癥、阻止心肌細胞凋亡、促缺血部位血管新生及組織修復實現對心肌的保護和促再生。
NL005 為公司研發人胸腺素β4（Tβ4）重組蛋白產品，給藥方式為靜脈注射。
動物 MIRI 模型有效性評價顯示，在治療效果相近的情況下，NL005 的給藥劑量為是天然結構化學合成 Tβ4 給藥劑量的 1/2000，可多機制調控心肌梗死，相對單一機制藥物臨床受益更具潛力。
NL005 積極推進 II 期臨床試驗，現已啟動以北京阜外醫院為首的 6 家臨床研究中心，IIa期臨床已完成；已建立中試生產規模，產品生產工藝和質量標準已確定。
NL005 顯示急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）治療潛力。
急性肺損傷（ALI）是由于直接/間接因素引起肺泡上皮細胞、毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，進而發展為急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭，病程發展嚴重則演變為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
2019年末以來，新冠肺炎引發對肺損傷治療的強烈需求，而 Tβ4 的炎癥調控、組織修復、抗纖維化及抗氧化、抗細胞凋亡等作用與 ALI/ARDS 發病機制高度吻合，多靶點協同有望降低 ARDS 引發的高死亡率。
臨床前及臨床研究結果支持 NL005 對 ALI 的積極治療作用，對 MIRI 治療的 I 期藥代動力學和耐受性臨床試驗已充分證明其使用安全性。
ALI/ARDS 市場規模可超百億，NL005已具先發創新優勢。
作為臨床常見危重癥，ALI/ARDS患者將于2030年突破 200 萬人（據公司公開發行說明書），病死率多年居高，且尚無特效治療藥物。
傳統的機械通氣呼吸支持創傷明顯，且有進一步增加肺損傷的風險。
相比之下藥物治療可節省護理費用，成本效益占優，預計相應市場規模超過 170 億 元。
為應對新冠疫情帶來的 ALI 治療需求，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑注射用西維來司他鈉于 2020 年 3 月應急獲批 ANDA，成為我國首個 ALI 治療藥物。西維來司他鈉年治療費用為 1.7 萬元，2020 年銷售額 114.11 萬元，2021 前三季度總計銷售 1966.78 萬 元。
目前 NL005 正在積極推動針對 ALI/ARDS 適應癥的臨床前研究，基于 I 期臨床已明確 NL005 安全用藥劑量范圍，針對 ALI/ARDS 的 II 期臨床可直接開展，NL005 針對該適應癥的拓展研究已具先發優勢。
NL005 持續開疆拓土，干眼癥治療再破新局。
基于 Tβ4 可增加結膜杯狀細胞數量、促進組織修復及抗炎活性，公司依托在 Tβ4 作用領域的研究基礎，疊加子公司匯恩蘭德滴眼液制劑吹灌封一體的無菌化生產工藝，積極部署干眼癥治療。
目前全球干眼病主要治療藥物來自艾爾建環孢素 A 眼用乳劑 Restasis，和諾華 Lifitegrast 滴眼液 Xiidra，2020 年銷售額分別為 7.87 億美元和 3.76 億美元。
RegeneRx/李氏大藥廠已布局針對干眼病的 Tβ4 候選產品 RGN-259，3 期臨床試驗結果支持 Tβ4 對干眼病治療的積極作用。NL005 積極推進相關臨床前研究，有望在干眼病適應癥繼續收割，再拓新局。
在研適應癥順利推進，多方開發潛力顯示升值空間。
NL005 系列產品在急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征、干眼癥方面已積累研究基礎，項目研發正在順利推進。
此外已有研究表明，Tβ4 在皮膚創傷、慢性心衰、中風、多發性硬化癥等多個適應癥方面具有開發潛力。
2015年，公司授予韓國 HUONS 公司 NL005 項目眼科適應癥、生發適應癥除中國以外的全球權益。未來 NL005 系列有望繼續拓寬應用領域，產品價值極具想象空間。
3.2 NL002：rhIL-11 競爭中尋機遇，耐受性提升有望實現破局
腫瘤化療所致血小板減少癥（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）為腫瘤治療中常見毒副反應之一，化療藥物的持續使用將誘導巨核細胞系凋亡，產生骨髓抑制，使外周血小板數量降低。
臨床常用的鉑類、蒽環類、紫杉類藥物、血管生成抑制劑、mTOR 抑制劑、BTK 抑制劑、JAK 抑制劑、蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物等均有可能導致嚴重的 CIT，使化療藥劑量被迫下調、化療周期延遲，降低治療效果，影響患者生存質量，縮短生存時間。
rhIL-11 升血小板作用確切。
重組人白細胞介素 11（rhIL-11）是具有促進巨核細胞和血小板生成、調控免疫、抗炎和保護黏膜上皮等多種功能的細胞因子。
通過直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單個巨核細胞血小板的產量，從而促進血小板的生成。
安全性更好、不良反應更少的 rhIL-11 產品尚需開發。
目前臨床上治療 CIT 主要采用輸注血小板、重組人血小板生成素以及重組人白細胞介素 11（rhIL-11）三種方法：
? 血小板輸注：需多次輸注、來源短缺、血源潛在污染等問題影響臨床應用；
? 重組人血小板生成素：價格昂貴，在體內產生中和性抗體導致不良反應較多；
? 重組人白細胞介素 11：目前升血小板臨床主要藥物，國內已有多家競爭。用藥劑量（25-50μg/kg）較大，產生不良反應包括水腫、心動過速、心悸、房顫/房撲、結膜充血等，甚至將引起嚴重不良反應毛細血管滲漏綜合征、急性心衰、猝死。
NL002 較天然結構 IL-11 優勢明顯，有效劑量降低、耐受性提升、順應性改善。NL002為天然結構人 IL-11 的改構體，通過創新型的分子結構設計和生產工藝改良，實現臨床有效劑量僅為同類產品的 1/3-1/5，不良反應明顯減少，增加耐受性；給藥方法由每日一次連續給藥 7-10 天，改為每周給藥一次，使用更加便捷。
2006年6月，公司與韓國 Helixmith 簽訂合作協議，以 1737.40 萬元許可 Helixmith 獲得 rhIL-11 類似物中國境外專利權，并獲得 15 年境內外專利收益 70%比例提成。
NL002 顯示較好的升血小板效應，安全性明顯優于同類產品。
多中心、隨機、單盲、陽性對照、自身交叉設計的 II 期臨床研究共入組 88 例 CIT 患者，均接受 2 個周期化療后使用 NL002 和陽性對照藥（已上市 rhIL-11）。
結果表明，7.5μg/kg NL002 與 25μg/kg 對照藥相比，防治腫瘤化療所致血小板減少癥療效相當，具有非劣效性；NL002 與陽性對照藥組間不良事件發生率無顯著差異(p＞0.05)，但 NL002 的不良反應發生率（32.88%）明顯低于對照藥組(51.25%)（p=0.0220)；試驗過程中 NL002 組未發生嚴重不良事件（SAE）。
在保持升血小板功效的同時，NL002 實現了應用耐受性的顯著提升。
促血小板生成產品競爭激烈，NL002 耐受性高、使用便捷。
目前我國臨床用于 CIT 治療藥物主要為 rhIL-11 和 rhTPO。rhIL-11 已有 6 家產品上市，銷售總規模為 8.5 億元，占比 CIT 治療藥物總體 27%，其中齊魯制藥占據優勢份額；三生制藥獨家 1 類新藥 rhTPO 市場占有率達 73%，小分子 TPO 激動劑類藥物已進入 III 期臨床階段。
NL002 在分子結構和生產工藝上具有多項創新性，臨床有效劑量僅為同類產品的 1/3-1/5，不良反應少、具備改良為長效制劑可行性，更便于臨床應用。
四、重磅產品上市在即，公司價值兌現可期
公司核心產品 NL003、主要產品 NL005、NL002 推進順利，規劃清晰。預計2021年末 NL003 缺血性潰瘍、靜息痛兩個適應癥的 III 期臨床試驗均完成入組，2022年計劃提交上市申請。
NL003 銷售峰值預計超過 50 億元，全面滲透下肢缺血性疾病廣闊市場。
估值假設：
? 2021年 CLI 患者基數為 686.2 萬，當前診斷率約為 70%，治療率為 50%。隨著醫療技術發展和民眾健康意識增強，診斷率和治療率逐年升高；每年患者基數為上一年存量患者數與新發患者數之和；
? 目前保守藥物治療比例為 25%；隨著研發推進、NL003 品牌效應建立，知名度提升，藥物治療滲透率逐步提升，首選藥物治療的一線使用患者數增加；
? 對于二線 CLI 藥物治療人群，分為一線、二線均選擇藥物治療和一線手術/介入治療后選擇藥物治療分別討論。
對于一線選擇藥物治療后進展（20%）的人群，二線可能更傾向于手術療法，設定藥物治療滲透率相對更低（20%）；對于一線手術/介入（50%）后進展的人群（統計顯示比例為 20%），二線不會再選擇做手術，即為一線手術后二線選擇藥物治療人群。
二者加和，得 NL003 潛在使用人群。
? NL003 于 2023 年國內實現上市；日本 AnGes 并未在中國開展臨床試驗或申請上市注冊，且 NL003 已有臨床數據顯示有效性、安全性、覆蓋度均占較大優勢，可在 CLI 基因治療藥物市場形成統治力；
? 目前基因療法商業化尚處于起步階段， NL003 有望首個開辟 CLI 基因治療商業化市場。初始滲透率保守設定為 0.3%。由于 NL003 是首個可實現治愈的 CLI 治療藥物，且隨著技術提升、醫生和患者教育逐漸普及、市場推廣顯現成效、進入醫保降價大大提升患者可及性，2030 年基因治療在 CLI 藥物治療中所占比例可達 28%；
? NL003定價參照日本AnGes同類上市產品Collategene（說明書年治療費用8萬元），考慮我國支付能力和生物制藥市場行情，保守設定初始定價為 4 萬元/年，每年按 10%幅度降價；上市前 4 年未被納入醫保，此后按談判周期（2 年）階梯降價，最終價格設為 1 萬元/年。
? 一般生物制劑類藥品毛利率可達 90%以上，基于基因治療尚需發展形成規模效應，保守設定產品毛利率由 70%增長至 78%，并持續保持一定的研發投入；
? NL003 目前處于 III 期臨床階段，且 2021 年內將完成所有病患入組。II 期臨床試驗結果已發表，兩大指標靜息痛緩解率、潰瘍完全愈合率表現優異。
基于悲觀、中性、樂觀三種可能性分別設定 III 期臨床試驗成功率 60%、75%、85%；
? NL003 載體技術部分來自韓國 Helixmith 公司，根據合作協議需在上市后 7 年內支付產品銷售收入的 7%，計入費用；
? 設定折現率 9.0%，給予相對保守永續增長率 2%，通過風險調整后現金流折現計算得 2021 年對應項目價值為：研發成功率悲觀假設下 104.5 億元，中性假設下 131.2 億元、樂觀假設下 149.0 億元。取中性假設得項目估值為 131.2 億元。
就市場容量看，我國 CLI 患者以 600 萬計算，40%實施治療，以 NL003 保守估計年治療費用 4 萬元計算，目前僅一線治療的市場空間即可達到 960 億元。面對治愈性藥物市場的空白，NL003 同時具備有效、安全、便利、普適性強的特征，50 億元銷售在理性范圍內。
DCF 估值法
諾思蘭德為研發驅動型創新藥公司，創新產品項目價值構筑公司價值根基。將各創新藥研發項目2021年對應項目價值加總，得目前公司合理市值為153.6億元。
由上，DCF估值法得出公司項目價值合計153.6億元，核心產品估值法得出公司項目總值為152.7億元。保守估計公司合理價值為152.7億元。
關鍵收入假設：
? NL003 于2023年率先上市銷售，滲透率維持優勢；
風險調整收入計算：
預測產品2023年銷售額1.21億元，考慮 III 期臨床試驗中性假設成功率75%，得到風險調整收入0.91億元。
? NL002于2024年實現上市銷售，NL005上市時間2026年，2023年前均不計入收入貢獻；
? 子公司匯恩蘭德滴眼劑產品保持較穩定增長。
估值與結論預計公司2021-2023年營業收入分別為0.42億元、0.50億元、1.53億元，同比增長率為2.4%、16.7%、208.2%。
對各品種估值加總，預計2021年公司合理市值約152.7億元。公司在基因治療領域精耕細作，已建立明確相關技術優勢；長線部署生物工程創新藥，核心產品 NL003 具備重磅產品發展潛力；眼科產品線持續輸送價值，規模化生產的建立有助于后續產品快速實現商業化。我們看好公司長期發展。
風險提示
1）研發失敗的風險：
研發過程中可能存在因研發技術路線出現偏差、關鍵技術難點未能攻克、研發進度緩慢等因素而導致研發失敗的風險，導致公司市場競爭力下降。
2）臨床試驗進度不及預期的風險：
公司臨床試驗在招募患者和確定臨床試驗機構時可能因患者人群的人數、性質、試驗計劃界定患者的資格標準、競爭對手同時進行類似臨床試驗等因素而遇到困難，從而阻礙臨床試驗的如期完成，對推進在研藥品的開發造成不利影響。政策變動、臨床方案調整或變更、監管機構溝通時間延長、臨床試驗效果不及預期或失敗等，也可能對臨床試驗的如期完成和在研藥物開發的順利推進造成不利影響。
3）產品注冊風險：
新藥上市前還需經過申報、審評、審批等階段。同時，藥品每經過一段時間需進行再注冊，以保證相關注冊有效、藥品能夠持續在市場上進行銷售。近年來，我國藥品注冊審評制度不斷調整，主管部門對研發過程的監管要求也持續提高。由于藥品研發周期長，可能面臨相關藥品審評制度的變動，從而影響新藥注冊進度。
4）市場開拓不及預期的風險：
公司的市場營銷能力尚未被市場驗證，在研藥品商業化存在不確定性。藥品定價、定位、臨床使用時機或病人選擇等市場策略與臨床醫生或患者的實際需求存在偏離，策略制定不當或實施效果未達預期，則將對公司產品的商業化前景造成較大不利影響。
5）技術升級迭代風險：
部分競爭對手可能開發出在療效和安全性方面顯著優于公司在研藥物，若該等藥物在較短周期內獲批上市，實現技術升級和藥品迭代，將對公司在研藥物造成重大沖擊。
6）核心技術人員流失和人才引進的風險：
藥品的技術路線、制劑配方、制備工藝是公司的主要競爭力；核心技術人員是公司藥品研發、持續創新的重要基礎。業內的人才競爭將日趨激烈，如果公司未來在發展前景、薪酬福利、工作環境等方面無法保持持續的競爭力，可能造成公司研發人才的流失和增加公司引進人才的難度，將對公司長期發展產生不利影響。
7）行業政策變動風險：
醫藥產業是一個受監管程度較高的行業，隨著我國醫療衛生體制改革的不斷深入和社會醫療保障體制的逐步完善，行業相關的監管政策將不斷完善、調整，我國醫療衛生市場的政策環境可能面臨重大變化。如公司不能及時調整經營策略以適應醫療衛生體制改革帶來的市場規則和監管政策的變化，將對公司的經營產生不利影響8）藥品價格政策調整風險：公司在研藥品未來可能入選國家醫保目錄，如果國家醫保局等監管部門向下調整公司入選藥品的銷售價格，公司的銷售收入將可能面臨下降的風險，從而對公司的業務、財務狀況及經營業績產生重大不利影響。
9）研發技術服務及原材料供應風險：
若研發技術服務及原材料的價格大幅上漲，公司無法保證能于商業化后提高藥品價格從而彌補成本漲幅。因此，公司的盈利能力或會受到不利的影響
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金原遠