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導讀腫瘤溶解綜合征（TumorLysisSyndrome，TLS）是一種比較常見的腫瘤急癥，在白血病、淋巴瘤或者實體瘤當中都非常常見。TLS是腫瘤患者，尤其是腫瘤負荷比較大的患者治療過程中首先面對的一個難關，今天我們主要從四個方面來學習一下
導讀
腫瘤溶解綜合征（Tumor Lysis Syndrome，TLS）是一種比較常見的腫瘤急癥，在白血病、淋巴瘤或者實體瘤當中都非常常見。TLS是腫瘤患者，尤其是腫瘤負荷比較大的患者治療過程中首先面對的一個難關，今天我們主要從四個方面來學習一下腫瘤溶解綜合征及其處理。
什么是腫瘤溶解綜合征？
腫瘤溶解綜合征（TLS）是指大量腫瘤細胞在藥物作用下或自發的發生迅速破壞、溶解，釋放出細胞內代謝產物，進入血液，并且超出機體代謝能力后所致的一系列嚴重代謝紊亂及臨床癥候群。臨床特點包括高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥、急性腎功能不全，有的甚至出現全身炎癥反應綜合征導致多器官受累。腫瘤溶解綜合征的發病率為1.1%-6%。如無積極規范的治療，死亡率有時高達20%。
腫瘤溶解綜合征可以發生在治療開始前，即腫瘤自發的崩解壞死，多見于增殖比較快的一些腫瘤類型，例如兒童伯基特淋巴瘤；也常發生在治療后的7天內，尤其是12-72h內。TLS的促發因素除了包括全身化療，還包括一些激素的誘導、單克隆抗體、免疫治療和局部放療。也有報道鞘注注射化療藥物、局部栓塞治療也可見TLS的發生。
TLS的危險因素和危險分層
TLS的危險因素包括腫瘤類型、腫瘤負荷、患者腎功能、尿酸水平以及所接受的治療，基于上述危險分類可以把患者進行分層。需要指出的是，對于腫瘤負荷的判斷，有時是有細節可以遵循的，比如把腫瘤直徑大于10cm的非霍奇金淋巴瘤、腫瘤直徑大于6cm或者累及內臟器官超過4個以上的霍奇金淋巴瘤，直接定義成巨大瘤灶，所以這樣判斷起來就比較直觀。另外實驗室指標上，需要注意乳酸脫氫酶和白細胞計數，也是比較直觀反映腫瘤負荷的指標。
2010年，國際組織針對腫瘤種類的類型不同，按照發生TSL的風險，把患者分成了高、中、低危，來對早期的預警和治療提供幫助。例如白血病主要參考的指標是白細胞計數和乳酸脫氫酶值。白細胞在100×10^9/L以上的，考慮為高危。但是對于急性髓系白血病，乳酸脫氫酶值大于正常值2倍以上的，并沒有列為高危，而是考慮為中危。淋巴瘤中像伯基特淋巴瘤，治療比較敏感，那么乳酸脫氫酶超過正常值2倍以上為高危，乳酸脫氫酶小于正常值2倍的就是中低危。基于這樣的分層指標，臨床醫生可以對每一個新來的患者進行初步判斷，進而更積極地治療疾病。
TLS的臨床表現和診斷標準
01
TLS的臨床表現
TLS的臨床表現特點為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒以及全身炎癥反應綜合征。
1.典型表現
TLS的典型表現為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒。三高一低指高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣低鎂血癥。
（1）高尿酸血癥
高尿酸血癥是TLS一個突出的矛盾點，尿酸性腎病可以表現出尿少、無尿、血尿、惡心、嘔吐、嗜睡、水腫，最后可以出現一個腎功不全的表現，甚至激發一些充血性心衰。
（2）高鉀血癥
高鉀血癥主要常見心率失常的表現，如QRS波增寬，T波高尖、室性心律失常以及心臟驟停等。
（3）高磷血癥
高磷血癥通常出現消化道癥狀，也可以繼發腎功能受損表現，因為高磷可以激發磷酸鈣在腎臟的沉積，實際上也是一個阻塞性腎病的表現。
（4）低鈣低鎂血癥
低鈣低鎂血癥主要是神經肌肉的興奮性增高，出現手足抽搐以及癲癇的發作，或者是激發心律失常。
（5）代謝性酸中毒
TLS還可出現全身酸堿平衡紊亂，主要是代謝性酸中毒，可表現為疲乏、呼吸深快，嚴重者可出現惡心、嘔吐、嗜睡、昏迷。
2.全身炎癥反應綜合征
全身炎癥反應綜合征實際上是繼發的高細胞因子血癥全身表現。
（1）高分解代謝
腫瘤細胞破壞以后，會釋放出很多的細胞因子，在高細胞因子風暴的作用下，可以表現出高分解代謝狀態，出現發燒、呼吸頻率增快、耗氧量增加、蛋白低下、血糖增高、血乳酸水平增高。
（2）高動力循環狀態
主要表現為心率增快，心輸出量增加，外周血管阻力下降，脈壓差增加。
（3）凝血功能障礙
出現微血管病性的溶血以及出血癥狀等DIC表現。
（4）多器官功能障礙綜合征
肝功損害、肺水腫、可逆性后葉白質腦病等。
如果腫瘤溶解綜合征已經發展到了全身臟器受累表現的時候，治療起來就非常棘手。因此，針對腫瘤溶解綜合征，應該早期判斷，早期預防，避免進展到嚴重階段，才能減少患者的死亡率。
02
TLS的診斷標準
采用Cairo-Bishop標準，滿足腫瘤溶解綜合征實驗室標準+臨床標準大于2+1者：
TLS的鑒別診斷：通過詳細詢問病史和檢查鑒別由TLS引起的尿酸性腎病導致的腎衰竭與其他因素導致的腎衰。如腹瀉、嘔吐、出血引起的腎前性腎衰；腹腔、盆腔、腎臟的腫瘤引起尿路梗阻導致的腎后性腎衰；細胞毒藥物相關的腎性衰竭。
TLS的預防監測與治療
早期識別腫瘤溶解可以比較容易的處理大多數并發癥，而延誤診斷和治療則可能危及生命。TLS需要在有危重癥監護病房和血液透析條件的醫院進行治療，監測指標包括：出入量、呼吸頻率、血氧、心率、血壓、心電圖。q12-6h監測生化指標：包括鈉、氯、鉀、鈣、磷、尿酸、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮等，直到腫瘤溶解風險消失。具體處理如下。
01
靜脈補液
靜脈補液的目的在于改善腎灌注及腎小球濾過率，減少尿酸及磷酸鈣在腎小管的沉積。補液時間一般在化療開始前至少24-48h給予靜脈補液，持續至血尿酸恢復正常，尿量正常。開始靜脈補液前，應糾正可逆性急性腎損傷(如尿路梗阻)。兒童或成人按照2-3 L/m^2.d，維持尿量在80-100 ml/m^2.h或者2ml/kg.h。體重小于10kg的兒童補液按照200ml/kg.d。尿量維持在4-6ml /kg.h。
初始補液一般使用含5%葡萄糖的1/3-1/4張鹽水；對于低鈉血癥或者血容量不足的患者，建議初始使用等張鹽水；一旦腫瘤細胞大量溶解，存在發生高鉀血癥、高磷血癥及磷酸鈣沉積的風險時，液體中不含鉀和鈣。對于存在急性腎損傷或心功能不全的患者需緩慢輸注。關于利尿劑，袢利尿劑為首選。低血容量或尿路梗阻患者禁用利尿劑。
02
堿化尿液
尿酸的溶解度與尿ph值相關，在尿液ph值為5時，尿酸的溶解度為15mg/dl；而ph值為7時，尿酸的溶解度為200mg/dl。故既往推薦堿化尿液至ph值達6.5-7，甚至更高，以增加尿酸的溶解度，降低其在腎小管沉積的可能。但有實驗性研究表明，應用鹽水靜脈補液和堿化尿液對減少尿酸沉積的效果相當。尤其尿少時堿化尿液無法防止尿酸結晶，對于已經發生TLS并且存在顯著高磷血癥的患者，堿化尿液可能促進磷酸鈣結晶和黃嘌呤結晶在腎臟、心臟及其他器官中沉積。
因此，目前專家共識是堿化僅用于代謝性酸中毒患者。對尿液高ph值和高血磷的患者不需要堿化尿液。應用拉布立酶的患者也不需要堿化尿液。對于使用別嘌醇的患者是否堿化尚未達成一致。
03
降尿酸治療
1.別嘌醇
別嘌醇是一種次黃嘌呤類似物，可競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤代謝生成尿酸。可作為TLS低危和血尿酸正常的中危患者（< 476μmol/L）的首選初始藥物。對于已存在高尿酸血癥的患者，拉布立酶為首選降尿酸藥。在化療前2-3d開始使用，療程10-14d。成人別嘌醇的常規劑量為100mg/m^2 q8h (最大劑量為800mg/d)；兒童劑量為50-100mg/m^2 q8h (最大劑量為300mg/d)或10mg/kg.次 q8h。別嘌醇的不良反應有皮疹、尿路結石、發熱、嗜酸細胞增多、間質性腎病、間質性肺炎。在急性腎損傷時，別嘌醇及其代謝產物可能蓄積，須減量50%。
2.尿酸氧化酶
尿酸氧化酶催化尿酸氧化生成水溶性很高的復合物尿囊素，快速降低血清尿酸水平。對有腎功能損害、TLS 高危風險或已發生TLS的患兒宜用拉布立酶。推薦劑量為 0.15～0.2 mg/kg, 溶于50ml生理鹽水，靜點30分鐘。如果腫瘤大量溶解，可增加至q12h。定期檢測尿酸，指導劑量調整，一般使用1-2天。因尿酸降解的副產物過氧化氫可引起嚴重溶血，故G6PD缺乏癥患者禁用拉布立酶；嚴重副作用很少，主要是過敏、皮疹、溶血和高鐵血紅蛋白血癥。
尿酸氧化酶使用注意：使用前需要常規檢測患者G-6-PD酶活性。藥物要冰箱4度保存，不和其他藥物共用管路，不使用帶濾器的管路。一般尿酸氧化酶用藥后4小時即顯著降低尿酸水平，取血后需放在冰盒中保存，立即送檢上機，否則會進一步降解標本中的尿酸，導致尿酸水平假陰性。
3.非布司他
非布司他是一種黃嘌呤氧化酶的強效選擇性抑制劑，對于TLS中、高危患者，仍首選別嘌醇。在沒有拉布立酶或者禁用拉布立酶的情況下，不能耐受別嘌醇的高尿酸血癥患者需謹慎使用非布司他。
04
糾正電解質紊亂
1.高磷血癥
可采用持續水化、限制磷的攝入、磷酸鹽敖合劑(氫氧化鋁凝膠50-150mg/kg qd) 口服。病情嚴重者可行血液凈化治療。
2.低鈣血癥
補充鈣劑是為了緩解癥狀，而不是補鈣。無癥狀者可暫不治療，否則加重鈣磷沉積。如血鈣≤1.75mmol/L或低于基礎值25%、有癥狀的患兒可給予10%葡萄糖酸鈣25mg/kg加入等量葡萄糖緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過1g。
3.高鉀血癥
控制高鉀防止致死性心律失常。應排除標本溶血引起的假性高血鉀，抽取第二份標本進行核實。若血鉀≥6 mmol/L或高出基礎值25%時，予以心電監護并適當增加水化量。若血鉀≥6.5mmol/L或出現急性心臟毒性時，應立即予以10%葡萄糖酸鈣 0.2-0.5mL/kg ，分次給予；加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰島素1U靜脈滴注，若高血鉀仍不能控制，應及時行透析治療。
05
腎臟替代治療
TLS患者使用腎臟替代治療的指征包括：
嚴重少尿或無尿；
持續性高鉀血癥；
高磷血癥誘導的癥狀性低鈣血癥或鈣磷乘積≥70mg/dl。
透析治療應盡早開始，腎功能有望完全恢復。血液透析治療期間血清尿酸水平每6小時可下降約50%。
腹膜透析的療效不夠理想，尿酸清除率不足10ml/min，因此不推薦腹膜透析。
連續性腎臟替代療法的耐受性更好，對TLS所致急性腎損傷也有效。
06
DIC的治療
去除誘因及治療原發病；
關鍵和根本的治療措施是原發病的治療。
小劑量肝素持續靜滴5-10u/kg.h，阻斷促凝環節。
在病情緩解或使用肝素治療的基礎上，給予新鮮冰凍血漿、紅細胞、血小板及凝血因子輸注治療，維持凝血與纖溶平衡。
作者簡介
朱青 主治醫師 醫學碩士
北京博仁醫院血液三科（兒童淋巴瘤）科四病區。曾在解放軍301醫院從事兒科工作近10年，熟練掌握兒科常見病及兒科危急重癥的診治，擅長兒童血液病及實體腫瘤的診斷、鑒別診斷和治療，病種包含白血病、淋巴瘤、LCH、神經母細胞瘤、PNET、腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、纖維肉瘤等，對化療期間不良反應及并發癥的處理，積累了一定經驗。2018年開始參與中國兒童淋巴瘤協作組的工作至今。
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