科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來
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《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)共同發(fā)出，此指南不僅呈現(xiàn)了大量高深精進(jìn)的泌尿知識(shí)，讓泌尿同道收獲豐碩，受益匪淺，同時(shí)，還給我們提
《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)共同發(fā)出，此指南不僅呈現(xiàn)了大量高深精進(jìn)的泌尿知識(shí)，讓泌尿同道收獲豐碩，受益匪淺，同時(shí)，還給我們提出許多需要繼續(xù)思考的問題。現(xiàn)就良性前列腺增生第五部分——治療，淺談一下2019版指南有哪些值得我們細(xì)品的地方……
治療（二）--BPH的藥物治療
良性前列腺增生的藥物治療的短期目標(biāo)：緩解患者的下尿路癥狀。
良性前列腺增生的藥物治療的長期目標(biāo)：延緩疾病的臨床進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。
1.α-受體阻滯劑
（1）α-受體阻滯劑的作用機(jī)制和尿路選擇性
2019版指南較2014版指南增加了α1-受體亞型的分布范圍。這對(duì)于高選擇性α1-受體阻滯劑的臨床應(yīng)用，給予了進(jìn)一步的指導(dǎo)意見。
坦索羅辛、賽洛多辛和萘哌地爾均為高選擇性α1-腎上腺素能受體阻滯劑，坦索羅辛及賽洛多辛以阻斷α1A-受體為主，萘哌地爾以阻斷α1D-受體為主。都是目前臨床治療BPH最常用的藥物。根據(jù)2019版指南新增的不同藥物在不同組織的選擇性，可以得到如下結(jié)論，坦索羅辛及賽洛多辛，能夠有效的松弛前列腺、膀胱頸部的平滑肌，達(dá)到緩解膀胱出口動(dòng)力性梗阻的作用。而萘哌地爾由于其較高的α1D-受體選擇性，在膀胱肌層的作用更強(qiáng)，能夠更加有效地緩解儲(chǔ)尿期的膀胱刺激癥狀。臨床上對(duì)于BPH患者合并高血壓病，萘哌地爾不但能夠緩解LUTS，而且能夠有效地控制血壓。
（2）臨床療效
如上圖所示，2019版指南將2014版指南里的1個(gè)月無明顯癥狀改善時(shí)，不應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用，更改為可以考慮更改劑量或者選擇不同類型α-受體阻滯劑。說明高選擇性α1-受體阻滯劑在臨床上的應(yīng)用，應(yīng)該隨著BPH患者癥狀的不同（儲(chǔ)尿期癥狀、排尿期癥狀、排尿后癥狀），而選用不同類型的α1-受體阻滯劑及不同劑量α1-受體阻滯劑。
如上圖所示，2019版指南較2014版指南增加了α1-受體阻滯劑長期使用的療效評(píng)估。臨床上，即對(duì)于前列腺體積<40ml的患者，連續(xù)口服1年以上，效果更佳。
（3）不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng)包括：頭暈、頭痛、乏力、困倦、直立性低血壓、異常射精。
2.5α還原酶抑制劑（5-ARIs）
（1）作用機(jī)制和5α還原酶的分型
a.作用機(jī)制：抑制睪酮轉(zhuǎn)換雙氫睪酮，達(dá)到縮小前列腺體積，改善下尿路癥狀的目的。
b.5α還原酶的分型：
Ⅰ型：分布在前列腺外組織，如：皮膚和肝臟。
Ⅱ型：分布在前列腺內(nèi)。
2019版指南對(duì)藥物的藥理作用指導(dǎo)的更加細(xì)化，5α還原酶抑制劑能夠抑制體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，進(jìn)而降低前列腺內(nèi)雄激素的含量，最終達(dá)到縮小前列腺體積、改善排尿困難的目的。非那雄胺只能抑制Ⅱ型5α還原酶，度他雄胺可以同時(shí)抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，與非那雄胺相比，度他雄胺對(duì)前列腺增生的抑制作用更快速、更徹底、個(gè)體差異更小。與非那雄胺單純抑制Ⅱ型5α還原酶不同，度他雄胺能同時(shí)抑制Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶，其中對(duì)Ⅰ型的抑制作用是非那雄胺的60倍，能夠有效抑制二氫睪酮的轉(zhuǎn)變，從而抑制BHP患者的前列腺體生長。有研究顯示，并未發(fā)現(xiàn)度他雄胺明顯的不良反應(yīng)。
（2）臨床療效
①前列腺體積越大，基線PSA水平越高，度他雄胺起效越快。
②起效時(shí)間：6-12個(gè)月，連續(xù)6年，療效持續(xù)穩(wěn)定。
③療效評(píng)估：IPP--突入程度越高，藥物治療效果越差。
④能夠減少BPH患者血尿的發(fā)生率。
2019版指南的臨床療效，對(duì)于臨床工作的指導(dǎo)建議，對(duì)于前列腺體積<40ml的患者，建議口服α1-腎上腺素能受體阻滯劑。對(duì)于前列腺體積>40ml的患者，建議口服5α還原酶抑制劑，且要連續(xù)用藥6個(gè)月以上。對(duì)于前列腺向膀胱內(nèi)突出的BPH患者，應(yīng)該提前和患者溝通，藥物療效不佳的情況，但是如果BPH患者出現(xiàn)血尿或者準(zhǔn)備手術(shù)治療前，可以給予口服，以減少出血的發(fā)生率。
（3）不良反應(yīng)
勃起功能障礙、射精異常、性欲低下、男性乳房女性化、乳腺痛。
根據(jù)2019版指南的不良反應(yīng)，多與性功能有關(guān)，對(duì)于臨床用藥的指導(dǎo)建議，當(dāng)BPH患者年齡較輕，有生育要求，或者對(duì)性功能要求比較高時(shí)，應(yīng)慎用。
（4）對(duì)血清PSA的影響
5α還原酶抑制劑能降低血清PSA水平，服用6個(gè)月以上可使PSA水平減低50%左右。
依據(jù)血清PSA水平作為BPH臨床進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一，可以預(yù)測(cè)前列腺體積的增加，最大尿流率的改變及急性尿潴留發(fā)生的危險(xiǎn)和需要手術(shù)的可能性。說明5α還原酶抑制劑能夠減小前列腺的體積，改善IPSS，增加最大尿流率，能夠降低急性尿潴留和外科手術(shù)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。但有一點(diǎn)需要在臨床上引起注意的，對(duì)于口服5α還原酶抑制劑6個(gè)月以上的患者，其PSA的真實(shí)水平，應(yīng)該是實(shí)測(cè)水平的2倍左右。
3.M受體阻滯劑
（1）作用機(jī)制和M受體阻滯劑的分型
a.作用機(jī)制：通過阻斷M受體興奮性，緩解逼尿肌過度興奮，降低膀胱敏感性，從而改善BPH患者的儲(chǔ)尿期癥狀。
b. M受體阻滯劑分型：
M2型：分布在膀胱逼尿肌中，數(shù)量較多，但在膀胱收縮功能上不太重要；
M3型：分布在膀胱逼尿肌中，數(shù)量較少，但在膀胱收縮功能上更重要。
（2）臨床療效
BPH患者以儲(chǔ)尿期癥狀為主時(shí)，可以單獨(dú)使用，也可以改善BPH手術(shù)后的儲(chǔ)尿期癥狀。
（3）不良反應(yīng)
多發(fā)生于用藥2周內(nèi)和年齡>66歲的患者，口干、便秘、頭暈、視物模糊、排尿困難。
2019版指南對(duì)藥物的藥理作用指導(dǎo)的更加細(xì)化，非選擇性M受體拮抗劑，如：托特羅定、奧昔布寧。上述不良反應(yīng)更常見于非選擇型M受體拮抗劑。然而，選擇性受體拮抗劑，如：索利那新。由于其對(duì)M3受體的高選擇性，所以其不良反應(yīng)較少，常見為口干，排尿困難，多與年齡無相關(guān)性。
4.磷酸二酯酶5抑制劑（PDE-5Is）
（1）作用機(jī)制
通過增加細(xì)胞內(nèi)單磷酸環(huán)鳥苷，從而降低逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌張力，也可能改變脊髓的反射通路和尿道、前列腺或膀胱的神經(jīng)傳遞。
（2）臨床療效
可以減少IPSS、儲(chǔ)尿和排尿期LUTS，改善生活質(zhì)量。但不能改善最大尿流率。
（3）不良反應(yīng)
不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死（<3個(gè)月）或卒中（<6個(gè)月）、心功能不全、低血壓、血壓控制不佳，或明顯的肝、腎功能不全的患者不能服用。
2019版指南較2014版指南新增了磷酸二酯酶5抑制劑（他達(dá)拉非），其常規(guī)藥物作用在改善勃起功能，最新研究表明，還能改善IPSS，減少LUTS。
5.β3受體激動(dòng)劑
（1）作用機(jī)制
通過興奮膀胱逼尿肌中的β3受體，導(dǎo)致逼尿肌舒張，增加儲(chǔ)尿容量和排尿間隔，但不影響膀胱排空，不易造成尿潴留。
（2）臨床療效
可以顯著改善患者的尿頻、尿急及急迫性尿失禁，適用于有OAB癥狀的BPH患者。
（3）不良反應(yīng)
高血壓、頭痛、鼻咽炎。
2019版指南較2014版指南新增了β3受體激動(dòng)劑（米拉貝隆），其藥物作用在使逼尿肌舒張，能改善IPSS，減少LUTS癥狀且以儲(chǔ)尿期為主。
6.植物制劑—鋸葉棕果實(shí)提取物
略。
7.中藥
由于植物制劑和中藥的作用機(jī)制復(fù)雜，難以判斷具體成分生物活性和療效的相關(guān)性，需要以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照的臨床研究來推動(dòng)其發(fā)展。
8.聯(lián)合治療
(1) α1-受體阻滯劑聯(lián)合5α還原酶抑制劑
1）推薦意見：適用于中-重度LUTS并且有前列腺增生進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的BPH患者。
2）臨床療效：在LUTS及最大尿流率的改善方面有更好的療效。前列腺體積≥30ml和PSA≥1.5ng/ml的患者，應(yīng)聯(lián)合使用。但是在前列腺體積≥60ml和PSA≥4ng/ml的患者，單用度他雄胺和聯(lián)合治療療效相仿。
(2) α1-受體阻滯劑聯(lián)合M受體拮抗劑
1）推薦意見：適用于以儲(chǔ)尿期癥狀為主的中-重度LUTS患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS，降低尿急次數(shù)、夜尿次數(shù)和急迫性尿失禁次數(shù)。
前列腺體積>29ml和PSA>1.3ng/ml的患者，應(yīng)聯(lián)合使用。
(3) α1-受體阻滯劑聯(lián)合PDE-5抑制劑
1）推薦意見：適用于伴有陰莖勃起功能障礙和中-重度LUTS的BPH患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS，IIEF評(píng)分和最大尿流率。
(4) 5α還原酶抑制劑聯(lián)合PDE-5抑制劑
1）推薦意見：適用于伴有陰莖勃起功能障礙和中-重度LUTS的BPH患者。
2）臨床療效：可以顯著改善IPSS（儲(chǔ)尿和排尿）和生活質(zhì)量指數(shù)。
近年來，BPH患者的門診人次有明顯增加，對(duì)BPH的認(rèn)識(shí)已有廣泛地提高，醫(yī)療條件明顯地改善，使廣大患者能得到及早的診斷和治療。特別是有效藥物陸續(xù)地開發(fā)，使相當(dāng)數(shù)量的BPH患者避免了不必要的手術(shù)。
如何有效的幫助臨床醫(yī)生和患者合理選擇藥物，要從BPH患者的下尿路癥狀為著力點(diǎn)來分析，其LUTS癥狀與3種因素有關(guān)：①前列腺增生腺體內(nèi)平滑肌張力的增加；②增大的前列腺組織的靜力作用；③長時(shí)間膀胱出口梗阻引起的膀胱逼尿肌變化。患者排尿癥狀的嚴(yán)重程度與前列腺大小不成比例，提示前列腺平滑肌張力是造成膀胱出口梗阻的主要因素。
（1）α1-受體阻滯劑對(duì)因素①有效，且起效時(shí)間為12-72小時(shí)。
（2）5α還原酶抑制劑對(duì)因素②有效，但起效時(shí)間為6-12個(gè)月。
（3）M受體拮抗劑對(duì)因素③有效，且起效時(shí)間為2周。
（4）PDE-5抑制劑對(duì)因素①、③有效，且起效時(shí)間為12周。
（5）β3受體激動(dòng)劑對(duì)因素③有效，且起效時(shí)間為4周。
隨著人類社會(huì)的老齡化，BPH的發(fā)病率越來越高。自21世紀(jì)以來，由于對(duì)BPH發(fā)病機(jī)制的不斷揭示及相應(yīng)藥物的發(fā)展，接受藥物治療的患者逐漸增加。隨著對(duì)BPH分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明，藥物治療得到很大的發(fā)展。通過對(duì)2019版指南的理解，在前列腺增生不同的臨床階段，采用不同的藥物治療，包括不同聯(lián)合藥物治療，對(duì)于BPH患者的收益是不同的。根據(jù)指南明確指出的七大類藥物，并總結(jié)了每種藥物針對(duì)LUTS的不同癥狀的療效，以及在IPSS和最大尿流率上的改善程度有一定的數(shù)據(jù)支持。對(duì)于臨床上的指導(dǎo)，尤其是在聯(lián)合用藥方面的指導(dǎo)，我們可以根據(jù)每一類藥物的不同特點(diǎn)，起效時(shí)間、藥效特點(diǎn)、不良反應(yīng)，可以有針對(duì)性的用藥，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，可以選擇互補(bǔ)性藥物。對(duì)于植物制劑和中藥，在前列腺的治療中都取得了一定的臨床療效，可以聯(lián)合使用，讓BPH患者能夠得到最大的獲益。
相信在2019版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》的指導(dǎo)下，我國的泌尿外科事業(yè)，能夠快速發(fā)展，早日實(shí)現(xiàn)健康中國的奮斗目標(biāo)！在此，再次感謝泌尿外科前輩們的辛勤付出與寶貴經(jīng)驗(yàn)！
參考文獻(xiàn)：
2019版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》
作者簡介
劉夕明