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一、人乳頭瘤病毒感染概述人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見的女性下生殖道感染,屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區的化生細胞,直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發現,HPV病毒有1
一、人乳頭瘤病毒感染概述
人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見的女性下生殖道感染,屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區的化生細胞,直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發現,HPV病毒有100多個型別,其中40個以上的型別與生殖道感染有關。
根據其引起宮頸癌的可能性,2012年國際癌癥研究機構(IARC)將其分為高危型、疑似高危型和低危型。
前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)相關,后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關。
常見的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個型別。
下生殖道HPV感染比較常見,國外報道普通人群感染率約10%。中國關于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報道存在差異,尚缺乏多中心大樣本的研究。
HPV感染后,機體產生的免疫機制可清除HPV,故絕大多數生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀;約90%的HPV感染在2年內消退。
其消退時間主要由HPV型別決定,低危型HPV需要5~6個月,高危型HPV需要8~24個月;只有極少數HPV感染者發生臨床可見的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內病變和癌等。
二、HPV檢測方法
目前臨床應用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測,該檢測方法很多,主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前,也有HPV不分型基礎上的部分分型檢測,主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68,其中16、18型為分型檢測,而其他為不分型檢測。
分型檢測的優點是可以鑒定感染的HPV具體型別,可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續感染或再感染。
不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染,而不能鑒定具體的型別,臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查,不能判斷某HPV型別的持續感染或再感染。
其他的HPV檢測方法有細胞學檢查挖空細胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測,但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應用。
目前高危型HPVmRNA檢測技術尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術已經出現,其臨床意義有待進一步研究。
三、HPV檢測的臨床應用
3.1 高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查
目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一,常用的3種方法即細胞學與HPV的聯合篩查,細胞學篩查以及HPV單獨篩查。
3.1.1 HPV及細胞學聯合檢測進行宮頸癌篩查
聯合篩查的起始年齡為30歲,終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性,如過去20年沒有宮頸上皮內瘤變(CIN)2及以上病史,同時已充分接受篩查且結果陰性,則停止篩查。聯合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。
(1)聯合篩查結果均陰性:則每5年聯合篩查1次。
(2)HPV陽性且細胞學為非典型鱗狀細胞(ASC-US):直接行陰道鏡檢查。
(3)HPV陽性且細胞學陰性:則12個月時重新聯合篩查,或者進行HPV16和18的分型檢測,若HPV16或18陽性,應行陰道鏡檢查,若HPV16和18陰性,則12個月時聯合篩查。
(4)HPV陰性、細胞學檢查為ASC-US:每3年進行1次聯合篩查。另外細胞學為宮頸低度鱗狀上皮內病變(LSIL)、宮頸高度鱗狀上皮內病變(HSIL)以及鱗狀上皮細胞癌女性,無論HPV結果如何,均直接行陰道鏡檢查。
3.1.2 HPV檢測在細胞學結果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用
目前,國內多數地區仍將細胞學作為宮頸癌的主要初篩方案,細胞學篩查的起始年齡為21歲,終止年齡為65歲。
對于細胞學為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查;對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進行分流或者重復細胞學檢測。
由于細胞學的敏感性較差,可能存在宮頸管或轉化區細胞取材不足,也影響細胞學的敏感性。因此,首選HPV分流,可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性,建議行陰道鏡檢查,若高危型HPV檢測陰性,3年時重復聯合篩查方案。
選擇重復細胞學進行分流時,若1年時重復細胞學檢查結果為陰性,則回歸常規篩查;若結果為ASC-US及以上,則建議陰道鏡檢查。21~24歲女性ASC-US的處理有所不同,因該年齡段女性HPV感染多為一過性感染,所以首選在12個月時重復細胞學檢查。
3.1.3 高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應用
隨著大量臨床試驗數據的公布,宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織(EUROGIN)推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協會(SGO)以及美國陰道鏡及宮頸病理協會(ASCCP)等多個協會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南,在這個指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。
高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲,終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結果陽性人群的分流管理如下:
(1)行HPV16、18分型檢測,若HPV16或18陽性,直接推薦陰道鏡檢查。
(2)如果其他高危型別檢查陽性,則應用細胞學進行分流,檢測結果為ASC-US及其以上,直接行陰道鏡檢查;如果細胞學檢測結果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結果為陰性的人群再次篩查的間隔時間,目前推薦為3年。
將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優點:
(1)與細胞學初篩相比,HPV檢測初篩具有更高的敏感性,對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。
(2)HPV檢測初篩具有更高的陰性預測值,可有更長的篩查間隔,降低篩查成本。
當然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足,主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽性預測值較低,導致受檢者心理壓力增加、甚至創傷,陰道鏡檢查率過高、甚至過度治療。
3.2 評估宮頸上皮內病變的治療效果及治療后隨訪
宮頸SIL經合理規范的治療后,復發、持續和進展為浸潤癌的發生率仍比正常人高,利用HPV DNA檢測可以協助判斷病灶是否切除干凈,預測病變進展或術后復發風險,有效指導患者的術后追蹤。
HPV持續陽性表示病變殘留或復發的機會增加,應嚴密隨訪、及早干預;而HPV陰性者可適當延長隨訪間隔。建議應用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續感染還是再次感染。
3.3 評估HPV疫苗的應用效果
目前,臨床應用的HPV疫苗主要為預防性疫苗,治療性疫苗尚在研發或臨床試驗中。
預防性疫苗包括四價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18、6、11)和二價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18),兩者都能有效預防由HPV16、18引發的宮頸癌,且四價疫苗能預防由HPV6、11引發的生殖器疣。近期,九價疫苗已經上市,覆蓋型別為(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的評估需要進一步的臨床驗證,但是無論接種了哪種疫苗,后續的宮頸癌篩查仍十分必要。
HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無其它類型HPV感染。建議應用HPV分型檢測。
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張原