尿激酶的價格（林榮教授）

本文作者：林榮，邱利利，吳兵（福建醫科大學附屬泉州第一醫院心血管內科，福建泉州362000）引用本文：林榮，邱利利，吳兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓藥物及其進展[J]．中國醫學前沿雜志（電子版），2020，12（6）:16-21.【摘要】

本文作者：林榮，邱利利，吳兵（福建醫科大學附屬泉州第一醫院　心血管內科，福建　泉州　362000）

引用本文：林榮，邱利利，吳兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓藥物及其進展[J]．中國醫學前沿雜志（電子版），2020，12（6）:16-21.

【摘要】ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）嚴重威脅人類健康。溶栓治療是縮小心肌梗死面積和降低病死率的有效方法，當前靜脈溶栓藥物已發展至第三代，第一代溶栓藥物代表為尿激酶和鏈激酶，其價格低廉且安全有效，但在應用過程中常伴藥物相關不良反應而影響其療效；第二代溶栓藥物代表為重組組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶原，其安全性和有效性均得以提高，溶栓后血管再通率達60%～70%；第三代溶栓藥物包括瑞替普酶、替奈普酶等，其在半衰期、安全性、特異性、溶栓效率等方面均優于第一代和第二代溶栓藥物，是目前院前溶栓治療的首選藥物。本文就STEMI常用溶栓藥物及其進展進行介紹。

【關鍵詞】ST段抬高型心肌梗死；溶栓治療；尿激酶；重組組織型纖溶酶原激活劑；替奈普酶

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動脈粥樣硬化基礎上斑塊破裂繼發血栓導致冠狀動脈完全或幾乎接近閉塞，血管供血區的心肌組織缺血缺氧性壞死。AMI起病迅速，治療原則是疏通閉塞的冠狀動脈，及時恢復缺血心肌的再灌注。常用的心肌再灌注治療方案主要包括溶栓治療、經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interv-ention，PCI）、緊急冠狀動脈旁路移植術。

溶栓治療通過溶解冠狀動脈內的新鮮血栓，開通閉塞血管，從而使缺血心肌部分或完全得以再灌注，挽救瀕臨死亡的心肌，最大限度地減輕組織和器官的損傷，達到減輕患者癥狀和改善預后的目的。20世紀80年代后開展了一系列關于抗栓和溶栓治療的大規模臨床試驗，證實了溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標志著AMI進入“再灌注治療”時代[1,2]。溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，是目前ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）再灌注治療的重要方法。溶栓藥物臨床應用近50年，根據研發時間的先后順序和藥物特點，可將其分為三代。根據溶栓藥物是否選擇性作用于纖維蛋白（原）分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑兩類[3]。本文就STEMI常用靜脈溶栓藥物及其臨床研究進行簡要綜述。

1　ST段抬高型心肌梗死溶栓治療機制

冠狀動脈閉塞后20～30 min，冠狀動脈供血的心肌開始出現少量壞死，大部分心肌在冠狀動脈閉塞1～2 h內缺血缺氧壞死，壞死的心肌纖維逐漸被溶解，最后形成肌溶灶。臨床常見的AMI為大面積的梗死累及心室壁全層或大部分心肌。研究證據提示溶栓治療和PCI對發?。? h的STEMI效果相當[1,2,4,5]，且安全性無明顯差異[6-10]，發病在3～12 h的STEMI患者使用溶栓治療的效果劣于PCI。STEMI最適宜溶栓的時間應為發病3 h內，發病3～6 h再行溶栓治療可能降低冠狀動脈再通率，然而，對于發病7～12 h伴無法緩解的胸痛的STEMI患者，溶栓治療仍然有效[11,12]。

2　ST段抬高型心肌梗死溶栓治療方法

靜脈溶栓治療具有操作簡單、要求的技術設備簡易、經濟、安全、方便快捷等特點，是目前應用最廣泛的溶栓治療方法。而冠狀動脈內溶栓是通過微導管將溶栓藥物注入冠狀動脈內，藥物可直達血栓或血栓附近，因此冠狀動脈內溶栓具有特異性高、用藥量少、出血風險低、血管再通率高等特點[13]。

3　ST段抬高型心肌梗死溶栓藥物

溶栓藥物的作用機制是通過激活纖溶酶而降解纖維蛋白，將血栓中的纖維蛋白降解為可溶性纖維蛋白降解產物，使閉塞的血管再通。

3.1　第一代溶栓藥物　第一代溶栓藥物為非特異性纖溶酶原激活劑，主要代表藥物為尿激酶和鏈激酶。尿激酶為非特異性纖溶酶原激活劑，是從尿液或腎細胞組織培養液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，目前多采用基因工程技術合成。尿激酶可直接將循環血液中的纖溶酶原轉變為有活性的纖溶酶，加速血栓溶解；另外，其還能提高血管腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，預防血栓形成。尿激酶和重組尿激酶無抗原性和過敏反應，且產品價格低廉，但尿激酶對纖維蛋白無選擇性，其不僅能溶解血栓的纖維蛋白，還能耗竭血液中的纖維蛋白，故其常見不良反應為出血。尿激酶曾在國內被普遍使用，其靜脈溶栓時間窗為6 h，在血液中的平均半衰期為15 min[14]，停止給藥15～30 min后，血管有再次閉塞的可能性。尿激酶用法：30 min內靜脈滴注150萬～200萬U。1997年，國內尿激酶多中心臨床試驗協作組報道，對1406例發病12 h內的STEMI患者使用150萬U尿激酶靜脈溶栓治療，結果發現90 min閉塞冠狀動脈再通率達72.6%，小出血和中等出血事件發生率分別約為10.20%和0.43%，顱內出血發生率為0.50%[15]。2018年，一項臨床研究發現，對發病6～12 h的STEMI患者使用150萬U尿激酶靜脈溶栓治療，結果發現發病6 h組患者冠狀動脈再通率明顯高于發病6～12 h組患者（78%∶25%），發病6 h組患者黑便和注射部位出血發生率分別為6%和4%，發病6～12 h組分別為8.3%和8.3%[16]。2019年，Tian等[17]研究發現，對8例STEMI患者PCI術中使用低劑量尿激酶（5萬～10萬U）行冠狀動脈內溶栓治療后，8例患者冠狀動脈心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級均恢復至3級且未發生顱內出血事件。

鏈激酶是從β-溶血性鏈球菌培養液中提取的一種非蛋白酶外源性纖溶酶原激活劑，能夠催化體內纖溶酶原轉變為活性的纖維蛋白溶酶，溶解血栓。鏈激酶也不具有纖維蛋白特異性。作為第一個用于臨床的溶栓藥物，鏈激酶療效好，價格低廉，但具有一定的抗原性，在多數健康人群中可檢測出鏈激酶抗體，部分患者輸注鏈激酶時易出現發熱、過敏等不良反應，目前臨床上已較少將其用于AMI溶栓治療。

3.2　第二代溶栓藥物　

3.2.1　組織型纖溶酶原激活劑　組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）以阿替普酶為代表。

阿替普酶是用基因工程技術制備的重組t-PA，由527個氨基酸組成，對血栓纖維蛋白具有較強的親和力，可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，使其轉變為有活性的纖溶酶，從而發揮特異性的溶栓作用，且不出現全身纖溶狀態。阿替普酶半衰期為4～5 min，需短時間內較大劑量給藥，溶栓治療過程中可能有出血風險。因其進入血栓的穿透力不足，可能造成血流再通延遲，且激活凝血系統可增加血管再閉塞風險。阿替普酶靜脈溶栓時間為AMI發生6 h內[18]。使用方法為90 min內靜脈應用100 mg：先靜脈注射15 mg，繼而于30 min內靜脈滴注50 mg，然后于60 min內再靜脈滴注35 mg。國內外均有報道顯示用上述劑量的一半可獲得相似療效[19,20]。EARLY-MYO研究是一項前瞻性、多中心、隨機臨床試驗，對發病6 h內的STEMI患者應用阿替普酶（劑量為50 mg）進行靜脈溶栓治療后，溶栓組患者冠狀動脈TIMI 3級血流率與PCI組相當（65.8%∶62.9%）；在溶栓治療后30 d，溶栓組和PCI組患者總死亡率分別為0.6%和1.2%，再梗死率分別為0.6%和0.6%，兩組之間差異均無統計學意義[21]。對于STEMI患者PCI術中是否可以使用阿替普酶來減少微血管再阻塞發生尚存爭議。2019年，McCartney等[22]研究顯示，對發病6 h內的STEMI患者PCI期間使用低劑量阿替普酶（10 mg或20 mg），并不能減少微血管再阻塞。而Alkhalil等[23]研究則認為低劑量阿替普酶可以減少微血管再阻塞。

3.2.2　單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑　單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑亦稱前尿激酶或尿激酶原，是通過基因工程技術獲得的選擇性纖維蛋白溶栓劑，由411個氨基酸組成，具有酶原和酶的雙重特性，當血栓栓體前部纖維蛋白Y/E片段增高時，其c末端與尿激酶原結合，誘導尿激酶原轉變為尿激酶溶解血栓；同時，激活的纖溶酶將血栓附近的尿激酶原轉化為尿激酶，使血栓上結合的及其周圍游離的纖溶酶原被大量激活，導致血栓溶解。尿激酶原與纖維蛋白原結合力低，因此血漿中的纖維蛋白原不會被降解，不影響纖溶系統。尿激酶原誘導的溶栓具有血栓特異性，出血減少，且過敏反應少見。國產尿激酶原為普佑克。Zhao等[24]開展的Ⅳ期臨床試驗報道，對發病6 h內的STEMI患者使用50 mg尿激酶原靜脈溶栓治療，溶栓后120 min，溶栓組患者冠狀動脈再通率為85.4%；溶栓后7 d隨訪時，溶栓組患者死亡率和顱內出血發生率分別為4.48%和0.32%。Geng等[25]研究顯示，對發病12 h內的STEMI患者PCI術中給予冠狀動脈內溶栓，對罪犯血管進行球囊擴張后經導管注入10 mg尿激酶原至病變遠端，溶栓組患者出血事件與對照組比較差異無統計學意義；隨訪6個月時，溶栓組患者心血管不良事件發生率低于對照組（8.5%∶12.5%），但差異無統計學意義（P＞0.05），這提示尿激酶原在冠狀動脈內溶栓治療中具有一定的安全性和有效性。Yao等[26]研究同樣證實了STEMI患者PCI術中應用10 mg尿激酶原的有效性和安全性。

3.3　第三代溶栓藥物　第三代溶栓藥物為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，主要包括瑞替普酶和替奈普酶。

3.3.1　瑞替普酶　瑞替普酶于1996年問世。瑞替普酶是阿替普酶的衍生物，通過重組DNA技術將阿替普酶的第1～3位和第176～527位氨基酸保留而成，結構改變的瑞替普酶繼續保留了較強的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時，其與肝臟的清除受體結合力下降，血漿半衰期顯著延長（11～16 min），可通過靜脈推注直接給藥，使用方便。瑞替普酶用法：18 mg（10 MU）＋18 mg（10 MU）分2次靜脈注射，每次緩慢推注2 min以上，2次靜脈注射間隔30 min[27]。注射時應使用單獨的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥。RAPID 2研究比較了瑞替普酶（10 MU＋10 MU，分2次間隔30 min靜脈推注）與阿替普酶加速給藥方案（100 mg/90 min加速給藥法）的優劣[28]，324例AMI患者用藥后90 min時，瑞替普酶組TIMI血流達到2級和3級患者占比分別為83.4%和59.9%，而阿替普酶組僅為73.3%和45.2%（均P＜0.05），瑞替普酶組患者血管再通率高于阿替普酶組，兩組患者病死率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心絞痛發生率比較差異均無統計學意義；溶栓后6 h，瑞替普酶組和阿替普酶組需行經皮冠狀動脈腔內成形術的患者占比分別為23.9%和12.4%，差異有統計學意義（P＜0.01）。2016年，國內一項前瞻性、多中心臨床試驗對發病12 h內STEMI患者使用瑞替普酶靜脈溶栓，結果顯示TIMI 3級血管再通率為86.2%，無顱內出血事件，證實了瑞替普酶的有效性和安全性[29]。

3.3.2　替奈普酶　替奈普酶是t-PA的3個位點氨基酸的突變產物，多點變異后半衰期延長（11～20 min），纖維蛋白特異性提高14倍，無抗原性，具有更強的血栓導向性，再梗死發生率低。ASSENT-Ⅱ研究為隨機、雙盲、多中心、國際性試驗，入選發病6 h內的STEMI患者16 949例，隨機分為替奈普酶單次靜脈推注組（0.53 mg/kg，5～10 s單次靜脈推注）和阿替普酶90 min前負荷給藥組（15 mg靜脈推注，然后0.75 mg/kg靜脈滴注30 min，最大劑量不超過50 mg，最后0.5 mg/kg靜脈滴注60 min，最大劑量不超過35 mg），結果顯示：兩組患者30 d死亡率分別為6.18%和6.15%，腦出血發生率分別為0.93%和0.94%（均P＞0.05），體重低于67 kg的老年女性患者使用替奈普酶后腦出血發生率顯著降低，且其嚴重出血并發癥發生率顯著低于使用阿替普酶患者（4.66%∶5.94%，P＝0.0002）；替奈普酶輸血者少，非顱內總出血發生率低[30]。上述結果表明替奈普酶溶栓療效優于阿替普酶，且替奈普酶可單次靜脈注射，使心肌梗死溶栓治療更快進行。

國產替奈普酶（銘復樂）于2015年上市。半衰期長達20～24 min，血管再通率達83%。用法：3 ml無菌注射用水溶解16 mg，5～10 s完成靜脈注射給藥[31]。2017年，Wang等[31]開展的Ⅳ臨床試驗尚在進行中，該研究將6200例STEMI患者隨機分配（1∶1）使用國產替奈普酶或阿替普酶，記錄溶栓后24 h冠狀動脈TIMI血流率、隨訪30 d患者心腦血管事件發生率，評估治療的有效性和安全性，試驗結果預計于2020年底發布。

2019年，Bawaskar等[32]比較了STEMI患者使用0.5 mg/kg替奈普酶與150萬U尿激酶靜脈溶栓的療效，同樣證實替奈普酶較鏈激酶具有更好的溶栓效果和更低的病死率。對于替奈普酶在老年患者中的應用劑量仍有所爭議。Bainey等[33]通過比較全劑量與半劑量替奈普酶用于STEMI老年患者靜脈溶栓治療的效果，發現2種劑量在冠狀動脈再通率和病死率方面差異均無統計學意義。但有學者證實，對發病早期老年（年齡＞75歲）STEMI患者使用半劑量替奈普酶0.27 mg/kg同樣顯示出有效性和安全性[34]。

綜上，第三代溶栓藥物在半衰期、特異性、安全性、溶栓效率等方面均較前兩代改善，其促使溶栓治療快速進行，是目前院前溶栓治療首選的纖溶劑。

筆者將幾類具有代表性的溶栓藥物使用方法和藥代動力學進行了歸納（表1）。在臨床工作中，應根據患者病情選擇適宜的劑量和合適的溶栓方案。

綜上所述，對于AMI，早期采用冠狀動脈、靜脈溶栓或冠狀動脈內溶栓挽回壞死心肌是有效的治療方法。溶栓方法的選擇、治療時機的把握、藥物和劑量的選擇、預后因素的控制對提高臨床處理效果均具有重要意義。

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