三代靶向藥價(jià)格（正版抗癌藥價(jià)格高昂）

本文刊載于《三聯(lián)生活周刊》2018年第4期，原文標(biāo)題《高價(jià)癌癥藥面前的自救之路》，嚴(yán)禁私自轉(zhuǎn)載，侵權(quán)必究。2016年1月28日，印度新德里一家藥店里的顧客選購仿制藥“過家家”制藥徐榮治和哥哥最近因?yàn)橐欢我曨l引起了不小的關(guān)注。這段由朋友拍攝的

本文刊載于《三聯(lián)生活周刊》2018年第4期，原文標(biāo)題《高價(jià)癌癥藥面前的自救之路》，嚴(yán)禁私自轉(zhuǎn)載，侵權(quán)必究。

2016年1月28日，印度新德里一家藥店里的顧客選購仿制藥

“過家家”制藥

徐榮治和哥哥最近因?yàn)橐欢我曨l引起了不小的關(guān)注。這段由朋友拍攝的視頻復(fù)原了他使用原料藥為母親配制抗癌藥物西地尼布和奧拉帕利的過程。這兩種藥尚未在中國上市，徐榮治通過其他病友家屬買來了國內(nèi)藥廠仿制這兩種藥的原料藥，自己在家中將原料藥粉稱量、裝入膠囊。許多癌癥患者和家屬看到這段視頻后紛紛找徐榮治咨詢。

本來已經(jīng)被醫(yī)生認(rèn)為“沒什么救”的卵巢癌晚期的徐母又因?yàn)閮鹤拥淖灾扑幋婊盍艘荒陼r(shí)間，不過其間始終伴隨著嚴(yán)重的副作用，于2017年10月去世。當(dāng)本刊記者聯(lián)系徐榮治時(shí)，他表示不愿再因此事引起關(guān)注，公布此段經(jīng)歷的本意在于緬懷母親并與病友分享經(jīng)驗(yàn)，“不過現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上的討論都在說自己在家制藥涉嫌違法”。對(duì)找他咨詢的病人，他一律答復(fù)“能不用（自制藥）就不用”。

事實(shí)上，在外界看來頗為新奇的“自制抗癌藥物”這一行為，在癌癥患者圈內(nèi)早已司空見慣。所謂“自己制藥”，并非以化學(xué)手段合成藥物的有效成分，而是指患者通過各種途徑拿到含有有效成分但未進(jìn)一步加工的“原料藥”之后，與輔料（通常為淀粉或乳糖）按比例混合后裝入膠囊。這一“制藥”過程沒有過多技術(shù)含量，真正的風(fēng)險(xiǎn)之處在于：“原料藥”本身的來路不明，真假難辨；走到這一步的患者往往已經(jīng)脫離了醫(yī)生的指導(dǎo)，自行制定治療方案并服藥。肺癌專家、廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍?jiān)?016年時(shí)表示：“我接觸的中國病人，三分之一的人自己買原料藥吃。”

山西的李女士也自行配制原料藥。2014年末，李女士60歲的母親被查出肺腺癌晚期。“最開始我們進(jìn)行化療，一年多里用的化療藥物從奈達(dá)鉑到培美曲塞，再到順鉑效果都不是很理想，醫(yī)生覺得繼續(xù)化療意義不大了?！?017年5月，李女士的母親開始服用靶向藥物易瑞沙，“大概半年，易瑞沙就耐藥了，然后我們就開始用9291的原料藥”。

李女士口中的“9291”，是肺癌病人們常用的代號(hào)，指的是阿斯利康公司研發(fā)的第三代靶向藥物，通用名為奧希替尼（Osimertinib），商品名為泰瑞莎（TAGRISSO）。AZD9291是該種藥物研發(fā)階段的小分子化合物，因中國最早一批病人在該藥研發(fā)階段就開始使用，故以數(shù)字代碼“9291”稱呼并口耳相傳至今。

從病友介紹的藥販?zhǔn)种匈I到原料藥后，李女士又購買了“制藥設(shè)備”，其中關(guān)鍵的是電子天平、混勻器、醫(yī)用淀粉和膠囊外殼?！疤詫毶隙寄苜I到，另外自己再準(zhǔn)備些口罩、橡膠手套就行了?！?/p>

制藥的第一步是稱量。李女士將黃色粉末狀的AZD9291原料藥放置在錫紙上，用電子天平稱出100mg?！坝缅a紙是病友們總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)，如果用普通的A4紙，藥粉會(huì)粘在紙上，就浪費(fèi)了?！卞a紙放在天平上四邊還要折高一點(diǎn)，也是避免藥粉掉落。家中沒有藥匙，李女士就用斜向剪口的吸管盛取藥粉。

藥粉、輔料被按照1∶4的比例混合。當(dāng)問及這個(gè)比例如何是確定的，李女士表示：“很多病友都是按這個(gè)比例裝的?！辈贿^本刊記者從其他病人處了解到，AZD9291原料藥使用者里藥粉、輔料比例從1∶1、1∶2到1∶4的都有。病友們認(rèn)為，輔料越多，藥物對(duì)人的不良刺激就越小。裝入膠囊前，藥粉和輔料首先要混合均勻?！叭绻旌喜怀浞值脑挘弊饔每赡軙?huì)比較大，對(duì)腸胃刺激也比較大?！被旌系牟襟E也有病友提供的“竅門”，李女士用手機(jī)震動(dòng)和電動(dòng)按摩棒在密封袋上施加震動(dòng)，幫助混勻。

混勻并裝入膠囊后，李女士會(huì)再稱重進(jìn)行一次校驗(yàn)?！翱纯纯傊厥遣皇菓?yīng)該裝的藥粉、輔料再加上膠囊的重量，通常一粒膠囊也是100mg。”一粒膠囊就是一天的用量，每30粒會(huì)被李女士裝在一個(gè)藥瓶中，可用一個(gè)月。

通過和病友的交流和自己的經(jīng)驗(yàn)，李女士總結(jié)出不少裝藥時(shí)的注意事項(xiàng)?！把b之前不能喝太多水，要不然裝藥一弄就是幾個(gè)小時(shí)中間免不了去上衛(wèi)生間，哪怕戴了手套衛(wèi)生上也覺得不放心?！毖b藥的時(shí)機(jī)也至關(guān)重要，不能在白天進(jìn)行，否則孩子可能造成干擾。還要關(guān)掉加濕器，避免濕度太大使藥粉在暴露空氣時(shí)受潮。

提及自己在家制藥，李女士不認(rèn)為有任何值得自豪之處，也不建議其他病友效仿，她說這只是萬般無奈之舉?！叭绻皇怯貌黄饚兹f元一個(gè)月的正版藥，誰會(huì)愿意用原料藥呢？藥品是多么嚴(yán)格的事，其實(shí)我們裝藥的場(chǎng)景就像小孩過家家一樣?？晌覀冞€有什么別的路可走呢？”目前，李女士母親服用AZD9291原料藥已有近四個(gè)月，病情得到了一定控制，不過身體始終虛弱，“時(shí)常吃不下飯，營養(yǎng)很差。用原料藥總比無藥可醫(yī)要好。我們真正擔(dān)心的，是不知什么時(shí)候會(huì)開始耐藥”。AZD9291的平均耐藥期是11個(gè)月，李女士已經(jīng)在想，如果母親耐藥，只好采用網(wǎng)絡(luò)上其他病友們的方法，把幾種靶向藥聯(lián)合使用，那會(huì)是一條更不確定也更危險(xiǎn)的路。

來路不明的原料藥

2015年11月13日，因?yàn)榕R床試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，AZD9291獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速審批上市。相比于傳統(tǒng)的化療、放療等“殺敵一千、自損八百”的癌癥治療方式，靶向治療在近十余年成為熱門，其特點(diǎn)在于藥物只針對(duì)癌細(xì)胞相關(guān)的特定分子起作用，因此對(duì)正常細(xì)胞的傷害大為降低。作為見效顯著的第三代靶向藥物，AZD9291被晚期癌癥病人稱為“神藥”。

不過高昂的價(jià)格卻讓許多患者望而卻步。2015年11月上市時(shí)AZD9291的價(jià)格高達(dá)12750美元一盒，每月費(fèi)用超過8萬元人民幣。“2015、2016年里吃9291的中國病人里基本都是吃的原料藥或仿藥”，“與癌共舞”論壇上的一位病友告訴本刊。2017年3月24日，AZD9291在中國也被批準(zhǔn)上市，據(jù)本刊記者了解到的信息，國內(nèi)正版AZD9291價(jià)格約為每月5.3萬元人民幣，藥廠開展了“買5送7”活動(dòng)（購買5個(gè)月用量，附贈(zèng)7個(gè)月用量），不在絕大多數(shù)城市的醫(yī)保范圍之列。

“抗癌藥基本都有這種買幾贈(zèng)幾的活動(dòng)，還有買幾個(gè)月贈(zèng)終身的。但是等你吃了幾個(gè)月，也就該耐藥了，得換下一種了，藥廠早就算準(zhǔn)了。用正版9291，5個(gè)月用量要一下拿出20多萬元，已經(jīng)治到這一步的患者，誰家里還輕易拿得出20多萬呢？”前述病人解讀了AZD9291給病人造成的經(jīng)濟(jì)壓力。因癌癥而耗盡家產(chǎn)乃至負(fù)債的情況，在中產(chǎn)及更低收入的家庭中相當(dāng)常見。

原料藥的低價(jià)優(yōu)勢(shì)使部分病人愿意冒著風(fēng)險(xiǎn)一試。李女士購買的9291原料藥價(jià)格約500元每克，按每日100mg用量，每月費(fèi)用1500元人民幣。本刊記者聯(lián)系到一位售賣AZD9291原料藥的藥販，其開出的價(jià)格為每月1650元（按每日100mg用量），并且可以提供代為稱量灌入膠囊的服務(wù)。

當(dāng)詢問原料藥的來源時(shí)，該名藥販只是表示“國內(nèi)生產(chǎn)的，與正版藥分子式一樣”，沒有透露具體來源，并要求記者出示病例、診斷證明及本人身份證件確認(rèn)為癌癥患者后才愿進(jìn)行進(jìn)一步溝通。病友們的交流中通常認(rèn)為原料藥是國內(nèi)藥廠出于科研或其他目的仿制正版國外藥物生產(chǎn)，由藥廠內(nèi)部人員流出，也有少數(shù)原料藥來自“科研單位”。藥物研發(fā)過程中，主要工作在于確定有效的化學(xué)成分及合成路徑，一旦分子式等核心信息確定，其他藥廠或?qū)嶒?yàn)室再進(jìn)行仿制難度不大。無論這些仿制的原料藥的質(zhì)量、藥效及毒性如何，都屬于法律意義上的“假藥”。根據(jù)國內(nèi)藥品管理法規(guī)，必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的即認(rèn)定為假藥。

2016年江蘇省審理了一起涉及AZD9291原料藥的案件。擁有博士學(xué)位的李素義在南京某藥品生產(chǎn)公司任研發(fā)人員，公司交由他承擔(dān)的任務(wù)之一正是研究當(dāng)時(shí)尚未在國內(nèi)上市的AZD9291。利用工作之便，他額外留存了試制成功的AZD9291，以每克190元的價(jià)格賣給藥販葉保成，葉保成以每克900元至2000元價(jià)格賣出?；颊呒覍僮跁圆ㄙ徺IAZD9291后，除留給父親自用外同時(shí)加價(jià)賣給其他病人。此三人因銷售假藥罪均被判處有期徒刑10個(gè)月，并處罰金同時(shí)沒收違法所得。2010年杭州破獲了一起涉案金額高達(dá)3000余萬元人民幣的腫瘤藥物假案，假藥源頭同樣是藥物研發(fā)人員利用條件之便仿制國外藥物。這兩起案件的破獲中，擁有藥物專利權(quán)的藥廠都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在江蘇AZD9291案中，該藥的原始生產(chǎn)廠家英國阿斯利康公司派員偽裝成顧客向葉保成等購買仿制AZD9291，收集證據(jù)后向警方報(bào)警。杭州假藥案破獲后，阿利斯康及拜耳等四家制藥公司專程前往杭州市政府致謝。

刑法修正案規(guī)定，只要具有主觀故意生產(chǎn)、銷售假藥的行為，即構(gòu)成犯罪，不管是否牟利，是否發(fā)生實(shí)際人身傷害。同時(shí)最高人民法院的司法解釋為：“銷售少量根據(jù)民間傳統(tǒng)配方私自加工的藥品，或者銷售少量未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口的國外、境外藥品，沒有造成他人傷害后果或者延誤診治，情節(jié)顯著輕微危害不大的，不認(rèn)為是犯罪?！倍辔徊∮迅嬖V本刊，他們對(duì)這一看似矛盾的法律規(guī)定的理解是“原料藥自己用可以，不能參與銷售”。

在快速發(fā)展的病情和隨時(shí)可能逝去的生命面前，法律風(fēng)險(xiǎn)并非使用原料藥的患者的首要擔(dān)心，一位患者告訴本刊：“藥販子在病友圈里也是有口碑的，都是聽說用了誰的藥有效，其他人再去買。曾經(jīng)有藥販直接用淀粉冒充原料藥售賣，被騙錢事小，延誤了病情就無法挽回了?！?/p>

更多的出路

正版藥物的高昂價(jià)格主要是因?yàn)榍捌谘邪l(fā)成本高。一種原研新藥從實(shí)驗(yàn)室到上市大約需要10年時(shí)間，成本高達(dá)數(shù)億美元。為激勵(lì)創(chuàng)新，原研藥通常都有10年到20年的專利期，在這期間其他國家只能進(jìn)口而不能仿制。

不過在印度等少數(shù)國家，政府推行強(qiáng)制仿制藥制度，使本國藥企可以低成本仿制歐美高價(jià)原研藥，藥價(jià)也相對(duì)便宜。這種印度仿制藥（簡稱“印仿藥”）被病友們認(rèn)為是在可靠程度和經(jīng)濟(jì)成本上都介于正版藥和原料藥之間的選擇。一位代購印度藥的藥販告訴本刊，印度仿制版AZD9291的價(jià)格為“每月一萬元左右”，介于原料藥每月1000多元和正版藥每月5萬多元之間。

2014年7月，被稱為“印度仿制藥代購第一人”的陸勇因涉嫌妨害信用卡管理罪、銷售假藥罪而被檢察機(jī)關(guān)提起公訴，引發(fā)數(shù)百位病友聯(lián)名聲援及社會(huì)關(guān)注。檢察機(jī)關(guān)在六個(gè)月后正式對(duì)陸勇做出不予起訴決定。陸勇風(fēng)波之后，印度仿制藥為更多患者所知，同時(shí)流通鏈條也日益隱蔽，在“與癌共舞”等多家癌癥論壇中“印仿藥”都是被屏蔽的敏感詞。

患者小桃告訴本刊，包括她在內(nèi)越來越多的患者都開始親自赴印度買藥，手續(xù)十分簡單，“按照正常自由行旅游的手續(xù)去印度，在正規(guī)藥店買藥就行，不需要處方，買的多還可以談?wù)劭??！彼瑫r(shí)告誡：“千萬不要相信代購。很多代購賣的還是原料藥，只不過自己做成膠囊，收回來廢舊藥盒冒充印度藥?！?/p>

然而，無論患者是否能通過正規(guī)或不正規(guī)的渠道買到可靠的藥物，他們面臨的真正風(fēng)險(xiǎn)是缺乏專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的服藥指導(dǎo)，憑直覺、病友間經(jīng)驗(yàn)、網(wǎng)絡(luò)攻略為自己或家屬制定藥物方案的行為的科學(xué)性相當(dāng)可疑。為母親使用AZD9291原料藥的李女士在北京、上海等地的多家醫(yī)院醫(yī)生處聽到了不同的治療方案，有的建議她繼續(xù)嘗試化療，有的告訴她靶向藥物“可以試一試”，她最終決定自己研究之后參考其他病友的例子為母親制定服藥計(jì)劃。而在李女士主要依照的一份病友間互助指南上，藥量只有兩個(gè)指導(dǎo)用量，一類是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況，用96mg/日，另一類是沒發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，用48mg/日，至于病人的年齡、體重、身體狀況以及既往病史，均未考慮。

廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍?jiān)岬?，AZD9291原料藥剛出現(xiàn)的時(shí)候，他的病人就曾在服用后突然死亡，究竟是假藥、不良反應(yīng)還是其他病因，至今仍無從得知。

致力于肺癌患者互助及精準(zhǔn)醫(yī)療的Haalthy科利健康公司創(chuàng)始人兼CEO邱威妮告訴本刊，她不鼓勵(lì)患者使用來源不明的原料藥，因?yàn)橄炔粡乃幬锏募兌葋砜紤]，從大量的數(shù)據(jù)表明，用過的藥物即使短時(shí)間內(nèi)有效，并不能延長總生存率，反而在個(gè)別情況下導(dǎo)致腫瘤的爆發(fā)性增長。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件有限又需要使用靶向藥的癌癥患者，她推薦參與新藥的臨床試驗(yàn)?！霸跓o藥可用的情況下，比如藥物還在試驗(yàn)階段，前期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明藥物能延長生存率和提高無疾病進(jìn)展期，那么參與醫(yī)院或科研單位的臨床試驗(yàn)是更好的選擇。臨床入組是免費(fèi)的，可能一些小的費(fèi)用比如檢測(cè)、護(hù)理、床位不包括在內(nèi)，但最主要的藥費(fèi)可以省下?！?/p>

參與臨床試驗(yàn)并非完全成為“小白鼠”或服用安慰劑得不到治療，在單臂的無對(duì)照試驗(yàn)中，所有試驗(yàn)患者均使用試驗(yàn)藥物，對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)照組患者也是接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案。不少試驗(yàn)方案中也允許對(duì)照組患者疾病進(jìn)展后跨組使用顯現(xiàn)療效的試驗(yàn)藥物。在美國等國家，參與臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為患者主動(dòng)尋求的一種重要治療方式，因?yàn)榭梢缘谝粫r(shí)間用到最前沿的治療方式及藥物。

在臨床試驗(yàn)中，患者通常會(huì)得到醫(yī)護(hù)人員較一般治療更仔細(xì)的關(guān)照（Best of Care），安全性遠(yuǎn)優(yōu)于擅自使用藥物。不過邱威妮告訴本刊，有如此優(yōu)勢(shì)的臨床試驗(yàn)在中國卻并沒有出現(xiàn)“供不應(yīng)求”的情況，“很多藥廠和醫(yī)院面臨的問題是招不到試驗(yàn)患者”。試驗(yàn)項(xiàng)目通常對(duì)參與患者有嚴(yán)格的篩選，如對(duì)既往病史和病情發(fā)展情況的限制。然而很多患者也出于自身的原因不愿參與?！皩?duì)患者影響最大的其實(shí)是方便程度。如果試驗(yàn)在北京、上海，許多患者或者家屬可能就不愿前往，覺得自己在家里用藥就可以。所以為了更好地增加患者的依從性，藥廠在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該考慮如何簡化患者申請(qǐng)和加入臨床試驗(yàn)的手續(xù)?！鼻裢菡f，“去年10月的一個(gè)研討會(huì)上，我們了解到70%的患者對(duì)疾病的知識(shí)是非常缺乏的，這會(huì)對(duì)他們的選擇造成直接影響。在中國治療癌癥，金錢仍然是重要的條件，但患者的知識(shí)、意識(shí)同樣重要?；颊邞?yīng)當(dāng)擁有的醫(yī)學(xué)教育是普遍缺乏的。”在個(gè)體的病情等不及宏觀醫(yī)療制度的改革，經(jīng)濟(jì)狀況也無法迅速變化時(shí)，或許盡可能消除信息不對(duì)等，掌握科學(xué)的醫(yī)學(xué)觀念才是癌癥病人們自救的最佳出路。